Münchner Forscher erhält Millionenförderung zur Entschlüsselung der Nervenerkrankungen ALS und FTD

Prof. Dieter Edbauer, Wissenschaftler am DZNE-Standort München, hat vom Europäischen Forschungsrat (ERC) einen Advanced Grant in Höhe von 2,5 Millionen Euro erhalten, um molekulare Mechanismen der fatalen Nervenerkrankungen Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Frontotemporale Demenz (FTD) zu untersuchen. Sein Forschungsprojekt setzt bei Fehlern im Erbgut und missglückten DNA-Reparaturen an. Konkret geht es um ein Gen namens C9orf72. Die Erkenntnisse sollen den Weg für neue Therapien bereiten.

ALS und FTD sind neurodegenerative Erkrankungen mit schwerwiegenden Folgen und letztlich tödlichem Verlauf: Während ALS zu Lähmungen führt, äußert sich FTD durch Verhaltensänderungen und Sprachstörungen. Aktuelle Therapien können manche dieser Auswirkungen mildern, aber eine Heilung ist derzeit nicht möglich. Darüber hinaus gibt es Mischformen mit überlappenden Symptomen. Viele Fälle aus diesem Spektrum von Erkrankungen sind erblich bedingt, dabei zeigen sich in der Erbsubstanz DNA auffällige Gemeinsamkeiten. „Am häufigsten sind Mutationen in einem Gen namens C9orf72. Bei diesen Patienten wiederholt sich eine kurze DNA-Sequenz, also bestimmte genetische Bausteine, hunderte oder tausende Male“, erläutert Dieter Edbauer, Forschungsgruppenleiter am DZNE.

Missglückte Reparatur

Edbauer und sein Team haben herausgefunden, dass diese ungewöhnlichen Wiederholungen im Erbgut – man nennt sie auch „Repeats“ – die Produktion toxischer Proteine bewirken. „Gemeinsam mit einem Industriepartner forschen wir an einer Impfung gegen diese schädlichen Eiweißstoffe. Unsere Studien legen nahe, dass es noch einen weiteren Krankheitsmechanismus geben könnte. Konkret vermute ich, dass DNA-Reparaturmechanismen, die eigentlich vor Krebs schützen sollen, irrtümlicherweise den Tod von Nervenzellen auslösen. Mit der Förderung des ERC möchte ich dieser Spur nachgehen“, so der Neurowissenschaftler, der auch dem Münchener Exzellenzcluster SyNergy angehört und Professor an der Ludwig-Maximilians-Universität München ist.

Genomisch instabil

Die DNA ist sehr verletzlich: Molekulare Reparaturmechanismen sind darauf ausgelegt, zufällig auftretende Schäden am Erbgut rasch zu beseitigen und so die Entwicklung von Tumoren zu verhindern. Schlägt die Reparatur fehl, wird in den betroffenen Zellen ein Suizidprogramm aktiviert – in Nervenzellen kann dies Neurodegeneration auslösen. Edbauer vermutet, dass genau das hier geschieht: „Das mutierte C9orf72-Gen ist ein Hotspot für Reparaturprozesse. Als Auslöser sehe ich Probleme bei der Transkription der Repeats.“ Bei der sogenannten Transkription, ein Standardprozess im zellulären Stoffwechsel, wird von der genetischen Information eine molekulare Abschrift angefertigt. Dazu müssen die beiden Stränge, aus denen das DNA-Molekül besteht, voneinander getrennt werden. Beim späteren Aneinanderfügen kann es allerdings passieren, dass die Einzelteile – aufgrund der „Repeats“ im genetischen Code – gegeneinander verrutschen, sodass sie nicht mehr nahtlos zusammenpassen: Dann bleiben Ausbuchtungen in der DNA zurück, ähnlich wie bei einem falsch geschlossenen Reißverschluss. Edbauer: „Ich vermute, dass die darauf folgenden Reparaturprozesse die Situation noch verschlimmern. Im Endeffekt ist diese Region des Erbguts fehleranfällig und wie man auch sagt, ‚genomisch instabil‘. Infolgedessen kommt es wahrscheinlich zum Zelltod.“

Perspektiven

Das Münchener Forschungsteam wird diese Reparaturvorgänge und deren potenziell fatalen Konsequenzen in Zellkulturen unter die Lupe nehmen. Überdies sind Studien an Mäusen und Untersuchungen von Blut- und Gewebeproben von Patientinnen und Patienten vorgesehen. „Ich erwarte von diesem Projekt nicht nur Einblicke in die Mechanismen von ALS und FTD mit C9orf72-Mutation sowie neue Ansätze für die Therapie. Ich erhoffe mir auch Erkenntnisse über weitere Nervenerkrankungen“, sagt Edbauer. „Repeats im Genom treten auch bei über 50 anderen Erkrankungen wie etwa dem Morbus Huntington auf. Die Ergebnisse aus unserem Projekt können weitreichende Folgen für das Verständnis und die Therapie solcher Repeat-Erkrankungen haben.“

_{Juni 2025}