Zellbiologie der Neurodegeneration
Prof. Dr. Dieter Edbauer
Gruppenleiter
Feodor-Lynen-Str. 17
81377 Munich

dieter.edbauer@dzne.de
 +49 89 440046-510

Forschungsschwerpunkte

Frontotemporale Demenz (FTD) und amyotrophe Lateralsklerose (ALS) sind unheilbare neurodegenerative Erkrankungen mit überlappenden Krankheitsgenen und ähnlicher Neuropathologie. Die häufigste Ursache ist eine massive Verlängerung eines (GGGGCC)n Repeats des C9orf72 Gens. Wir konnten zeigen, dass die Repeat-Region in allen Leserahmen in aggregierende Dipeptide-Repeat (DPR) Proteine (poly-GA, -GP, -GR, -PA, und -PR) translatiert wird, obwohl der Repeat in einem Intron liegt und kein ATG-Startkodon vorliegt (Mori&Weng et al., Science 2013). Finanziert von ERC, der NOMIS Stiftung und dem SyNergy Exzellencluster untersuchen wir jetzt die Rolle der DPR-Proteine in der Pathogenese, um DPR-Synthese und/oder -Toxizität zu hemmen und so C9orf72 ALS/FTD vorzubeugen oder zu behandeln. Poly-GA Aggregate sind toxisch, weil sie wichtige zelluläre Proteine sequestrieren (May et al., Acta Neuropathol 2014). Zumindest die hydrophoben DPR Proteine poly-GA, -GP und -PA werden zwischen Zellen weitergegeben (Zhou et al., EMBO Mol Mode 2017). Weil Antikörpern die poly-GA Aufnahme und Aggregation in Zellkultur hemmen, testen wir jetzt Immuntherapie im Mausmodell. Wir konnten poly-GP im Liquor von C9orf72 ALS/FTD Patienten nachweisen (Lehmer et al., EMBO Mol Med 2017). Weil sich die poly-GP Spiegel vor und nach Krankheitsausbruch nicht unterscheiden, vermuten wir, dass DPR Proteine eine frühe Rolle in der Pathogenese spielen und in einer Kaskaden-Reaktion TDP-43 Aggregation und Neurodegeneration auslösen.

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Wir untersuchen die C9orf72 Pathogenese in primären Neuronen unf Mausmodellen (mit B. Wefers, DZNE München), mit Proteomics (mit F. Meißner und M. Mann, MPI Martinsried) und Kryoelektronentomographie (mit R. Fernandez-Busnadiego and W. Baumeister, MPI Martinsried). Wenn immer möglich, versuchen wir unsere Ergebnisse in Hirngewebe von Patienten zu bestätigen (mit T. Arzberger, DZNE München).  Mit unseren zellulären Assays untersuchen wir die ungewöhnlichen Mechanismen der Translation des verlängerten C9orf72 Repeats um Inhibitoren für eine zukünftige Therapie zu finden.

Unsere bisherigen Erkenntnisse zu C9orf72 Pathogene weisen auf eine zentrale Rolle des RNA-Metabolismus und des Proteinabbaus hin. Erstaunlicherweise, haben seltenere pathogene Mutationen in vielen anderen ALS/FTD-Genen ähnliche Folgen. Wie bei der C9orf72 Mutation ist unklar, warum diese Veränderungen TDP-43 Aggregation auslösen, wie sie in etwa 90% aller ALS-Fälle auftreten. Deshalb untersuchen wir auch andere bestätigte und vermutete ALS/FTD auslösende Mutationen, um die kritischen gemeinsamen Mechanismen, die letztlich zu TDP-43 Aggregation, Neurodegeneration und den klinischen Symptomen führen, besser zu verstehen. So konnten wir kürzlich zeigen, dass TDP-43 den Transport der sogenannten recycling endosomes reguliert und so die Rezeptoren für Neurotrophe Faktoren an die Zelloberfläche zurückbringt (Schwenk et al., EMBO J 2016).

Schlüsselpublikationen

Martin H. Schludi, Lore Becker, Lillian Garrett, Tania F. Gendron, Qihui Zhou, Franziska Schreiber, Bastian Popper, Leda Dimou, Tim M. Strom, Juliane Winkelmann, Anne von Thaden, Kristin Rentzsch, Stephanie May, Meike Michaelsen, Benjamin M. Schwenk, Jing Tan, Benedikt Schoser, Marianne Dieterich, Leonard Petrucelli, Sabine M. Hölter, Wolfgang Wurst, Helmut Fuchs, Valerie Gailus-Durner, Martin Hrabe de Angelis, Thomas Klopstock, Thomas Arzberger, Dieter Edbauer. Spinal poly-GA inclusions in a C9orf72 mouse model trigger motor deficits and inflammation without neuron loss. Acta Neuropathologica. 2017 Jul. 31; 134:241-254. doi: 10.1007/s00401-017-1711-0
Stephanie May, Daniel Hornburg, Martin H. Schludi, Thomas Arzberger, Kristin Rentzsch, Benjamin M. Schwenk, Friedrich A. Grässer, Kohji Mori, Elisabeth Kremmer, Julia Banzhaf-Strathmann, Matthias Mann, Felix Meissner, Dieter Edbauer. C9orf72 FTLD/ALS-associated Gly-Ala dipeptide repeat proteins cause neuronal toxicity and Unc119 sequestration. Acta Neuropathologica. 2013 Dec. 31; 128:485-503. doi: 10.1007/s00401-014-1329-4
Kohji Mori, Shih-Ming Weng, Thomas Arzberger, Stephanie May, Kristin Rentzsch, Elisabeth Kremmer, Bettina Schmid, Hans A. Kretzschmar, Marc Cruts, Christine Van Broeckhoven, Christian Haass, Dieter Edbauer. The C9orf72 GGGGCC repeat is translated into aggregating dipeptide-repeat proteins in FTLD/ALS. Science. 2013 Mar. 14; 339:1335-1338. doi: 10.1126/science.1232927
Edbauer D, Neilson JR, Foster KA, Wang CF, Seeburg DP, Batterton MN, Tada T, Dolan BM, Sharp PA, Sheng M. Regulation of synaptic structure and function by FMRP-associated microRNAs miR-125b and miR-132. Neuron. 2010 Feb. 11; 65:373-84. doi: 10.1016/j.neuron.2010.01.005
Edbauer D, Winkler E, Regula JT, Pesold B, Steiner H, Haass C. Reconstitution of gamma-secretase activity. Nat Cell Biol. 2003 May. 01; 5:486-8. doi: 10.1038/ncb960

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