Multimodales Neuroimaging

Dr. Anne Maass

Forschungsschwerpunkte

In unserer Arbeitsgruppe wollen wir die molekularen Grundlagen des normalen und pathologischen kognitiven Alterns im menschlichen Gehirn mit Hilfe von multimodaler Bildgebung entschlüsseln. Dazu setzen wir verschiedene bildgebende Verfahren ein, wie funktionelle und strukturelle MRT (Magnetresonanztomographie) bei (ultra-)hohen Feldstärken von 3 und 7 Tesla und PET (Positronen-Emissions-Tomographie).

 

 

Allgemeiner Hintergrund

Altern wird häufig mit der Anhäufung von Tau-Tangles und Amyloid-beta (Aβ-Plaques), den biologischen Markern von Alzheimer, aber auch mit vaskulärer Pathologie in Verbindung gebracht. Diese Pathologien betreffen vor allem bestimmte Regionen, wobei sich Tau-Proteine im vorderen Schläfenlappen und Aβ in den hinteren und mittleren Regionen ansammelt (z. B. Maass, et al., 2017, NeuroImage). Beim Übergang vom normalen Altern zur Alzheimer-Krankheit (AD) verbreiten sich diese Proteine über verschiedene Netzwerke im gesamten Gehirn (z. B. Adams, et al., 2019, eLife). Diese Anhäufung von Proteinen ist sowohl mit einer frühen regionalen als auch einer Netzwerk übergreifenden Dysfunktion verbunden, bevor Neurodegeneration und kognitive Beeinträchtigung sichtbar werden. Interessanterweise ist diese frühe Anhäufung von Proteinen auch mit Gedächtnisdefiziten verbunden, selbst bei Personen, die ansonsten kognitiv nicht beeinträchtigt sind (z. B. Maass, Berron et al., 2019, Brain), und steht wahrscheinlich in Wechselwirkung mit dem Übergang von normalem Altern zu Alzheimer. Durch die Kombination von PET und MRT-Bildgebung des Gehirns können wir untersuchen, wie altersbedingte Pathologien entstehen und wie sich dies auf die Gehirnfunktion auswirkt. Mit PET lassen sich insbesondere regionale Muster der Tau- (Schöll*, Maass* et al., 2019, Mol. Cell. Neurosci.) und Aβ-Akkumulation sowie des Glukosestoffwechsels messen, was mit Liquor-basierten Biomarkern nicht möglich ist. Mit (f)MRT können wir regionale Dysfunktion messen, bevor kognitive Beeinträchtigungen und tiefgreifende Neurodegeneration auftreten (Billette*, Ziegler* et al., 2022, Neurology). Mithilfe dieses multimodalen Bildgebungs-Ansatzes will unsere Gruppe verstehen, warum manche Menschen altersbedingte Pathologien entwickeln, warum andere erfolgreich altern (resistent sind) und welche positiven oder negativen Faktoren dieser Anfälligkeit zugrunde liegen könnten). Darüber hinaus wollen wir verstehen, warum manche Menschen, die eine Pathologie entwickeln, kognitiv gesund bleiben (d. h. widerstandsfähig sind). Dieser Ansatz wird dazu beitragen, Interventionen zu entwickeln, die ein gesundes Altern fördern und einen kognitiven Abbau verhindern (z. B. Maass et al., 2015, Mol Psychiatry). In diesem Zusammenhang wollen wir besser verstehen, welche Faktoren der Plastizität des Gehirns zugrunde liegen oder sie beeinflussen. An der Schnittstelle zwischen kognitiver und molekularer Neurowissenschaft, moderner multimodaler Neurobildgebung und klinischer Anwendung integriert unsere Forschung Wissen aus verschiedenen Disziplinen, um die molekularen Grundlagen des gesunden und pathologischen Alterns zu verstehen. 

 

Änderung der Hirnaktivität beim gesunden Altern und bei der Alzheimer-Krankheit

In mehreren fMRT-Studien am Menschen wurde eine erhöhte Hirnaktivität in Regionen des Hippocampus und des hinteren Cingulate Cortex, einschließlich des Precuneus, bei einer frühen Aβ- und Tau-Akkumulierung festgestellt (z. B. Mormino et al., 2011; Sperling et al., 2009) (z. B. Maass, Berron et al., 2019, Brain; Adams, et al., 2020, JNeurosci). Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit Tiermodellen, in denen Aβ- oder Tau-Pathologie mit einer höheren neuronalen Erregbarkeit in Verbindung gebracht wurde. Es ist jedoch noch unklar, ob die erhöhte fMRT-Aktivität beim Menschen die Pathologie kompensiert, durch die Pathologie angetrieben wird oder sogar die Anhäufung von Aβ oder Tau selbst verursacht. Darüber hinaus ist der Beitrag anderer Faktoren wie Neuroinflammation oder vaskulären Veränderungen zu fMRI-BOLD-Veränderungen nach wie vor unklar.

Kürzlich untersuchte unsere Gruppe anhand der DELCODE-Studie (Jessen et al., 2018), wie sich die fMRT-Aufgabenaktivität während der Verarbeitung von neuen Stimuli über das AD-Risikospektrum hinweg unterscheidet. Wir fanden ein umgedrehtes U-förmiges Aktivierungsmuster über das AD-Risikospektrum hinweg (Billette*, Ziegler* et al., 2022). Insbesondere beobachteten wir eine erhöhte Aktivität bei Patienten mit subjektivem kognitivem Verfall (SCD) oder leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI), die bei AD-Demenz im Vergleich zu MCI reduziert war. Die Aktivität des Precuneus stand jedoch nicht im Zusammenhang mit AD-Biomarkern, dem APOE4-Genotyp oder dem Gehirnvolumen. Dies deutet zwar darauf hin, dass eine erhöhte Precuneus-Aktivität ein frühes Anzeichen für Gedächtnisstörungen sein könnte, der zugrunde liegende Mechanismus bleibt jedoch unklar. In künftigen Studien werden wir untersuchen, was der erhöhten fMRT-Aktivität, die wir bei SCD und MCI beobachtet haben, zugrunde liegt und sie verursacht. In dieser Hinsicht arbeiten wir mit der Gruppe von Prof. Boecker am DZNE Bonn und der Gruppe von Prof. Schott am DZNE Göttingen zusammen.

Um festzustellen, ob diese erhöhte fMRT-Aktivierung (i) durch die Protein Akkumulation verursacht wird oder (ii) diese direkt vorantreibt oder (iii) ob sie kompensatorische Prozesse für die Alzheimer-Pathologie beim Menschen widerspiegelt, sind Längsschnittdaten und translationale Forschung erforderlich. In einer gemeinsamen Studie mit Prof. Sylvia Villeneuve im Rahmen der in Montreal eingerichteten Prevent AD Kohorte untersuchen wir derzeit, wie sich die Gehirnaktivität während der Bildung von Gedächtnisinhalten und -abfrage bei kognitiv normalen älteren Erwachsenen mit Alzheimer-Risiko im Laufe der Zeit verändert. Außerdem untersuchen wir, wie diese Aktivitätsveränderungen mit Veränderungen der Alzheimer-Pathologie zusammenhängen, die mittels Liquor und/oder PET gemessen werden (Molloy et al., AAIC, 2022). 

 

Die Rolle von Entzündungen bei der Gehirnalterung und der Alzheimer-Krankheit

Die Neuroinflammation ist ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit und anderer neurodegenerativer Erkrankungen und wird wahrscheinlich in verschiedenen Stadien der Krankheit ausgelöst. Dies kann beispielsweise durch pathogene Proteinaggregate oder als Reaktion auf den Tod von Nervenzellen geschehen. In dieser Hinsicht könnte die Aktivierung der Mikroglia zunächst vorteilhaft sein und die phagozytische Beseitigung von Aβ beeinflussen, während eine chronische Neuroinflammation die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine auslösen und zum Fortschreiten und zur Schwere der Erkrankung beitragen könnte. Der genaue zeitliche Verlauf dieser Reaktion und die Auswirkungen auf die lokale und globale Hirnstruktur und Hirnfunktion im Verlauf der Alzheimer-Krankheit müssen jedoch noch erforscht werden, insbesondere in den frühen Krankheitsstadien.

In Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. Michael Heneka und dem DZNE Bonn konnten wir zeigen, dass bestimmte Entzündungsmarker im Liquor mit einer erhaltenen Hirnstruktur und kognitiven Funktion in der DZNE DELCODE-Kohorte verbunden sind (Brosseron*, Maass*, Kleineidam* et al., 2022, Neuron). Wir konnten zeigen, dass die Liquorwerte mehrerer entzündungsbezogener Marker bei gesunden Probanden mit pathologischen Werten von Tau oder anderen Neurodegenerationsmarkern erhöht waren. Interessanterweise waren höhere Liquorwerte der löslichen TAM-Rezeptoren sTyro und sAXL mit einem größeren Hirnvolumen/einer größeren Hirndicke, einer besseren Kognition und einer geringeren Verschlechterung bei der Nachuntersuchung verbunden. Unsere Ergebnisse deuten auf einen schützenden Mechanismus der TAM-Rezeptor-Signalgebung (Tyro3, AXL, Mertk) hin, der mit ihrer Rolle bei der Regulierung der mikroglialen Aktivierung, der Phagozytose und der Beseitigung pathologischer Proteinaggregate in Einklang steht (z. B. Tondo et al., 2019, Dis Markers; Huang et al., 2021, Nature Immunology). 

Im Anschluss an diese Ergebnisse untersuchte unsere Gruppe, ob es vorteilhafte oder nachteilige "Entzündungssignaturen" (oder Gruppen von Entzündungsmarkern) in Bezug auf ihre Beziehung zur Gehirnintegrität und kognitiven Funktion in der DELCODE-Kohorte gibt (Hayek et al., AAIC 2022). Unsere Daten deuten darauf hin, dass es verschiedene Entzündungssignaturen gibt (die unterschiedliche Prozesse widerspiegeln), wobei einige Marker wie TAM-Rezeptoren oder sTREM2 eine Schadensreaktion auf Alterung und Alzheimer widerspiegeln könnten, die jedoch vorteilhaft oder schützend ist. Im Gegensatz dazu könnte eine Entzündungssignatur mit erhöhten proinflammatorischen Zytokinen oder CRP proinflammatorische Prozesse widerspiegeln, die sich nachteilig auf die Gesundheit des Gehirns und die Kognition auswirken.  

 

Potenzielle Faktoren für eine erfolgreiche Gehirnalterung

Die Leistung des episodischen Gedächtnisses nimmt bei den meisten gesunden Menschen etwa im Alter von 60 Jahren ab. Die Anhäufung von Tau im medialen Temporallappen ist auch bei dieser "normalen kognitiven Alterung" häufig vorhanden und kann daher als Merkmal des normalen Alterns betrachtet werden. Eine höhere Tau-Belastung des medialen Temporallappens steht jedoch im Zusammenhang mit einer verminderten Gedächtnisleistung und einer Atrophie der grauen Substanz bei klinisch nicht beeinträchtigten Personen. Bei der Bewertung der regionalen AD-Pathologie und Atrophie fanden wir zuvor heraus, dass die mediale Temporallappen-Tau-Pathologie (gemessen mit PET) 20 % der Varianz in der episodischen Gedächtnisleistung erklärte (z. B. Maass, et al., 2017, JNeurosci). Der größte Teil der Varianz blieb jedoch ungeklärt. Dies deutet darauf hin, dass einige Personen in der Lage sind, die Pathologie zu tolerieren oder auf sie zu reagieren und dadurch ihre Auswirkungen auf die Kognition zu minimieren (siehe Arenaza-Urquijo und Vemuri, 2018, Neurology). Warum schneiden einige Personen besser ab, als es ihre pathologische Belastung vorhersagt (sie sind resilient), und warum akkumulieren andere keine altersbedingte Pathologie (sie sind resistent)?

 

Multimodale Bildgebung von neuronalen Ressourcen im Zusammenhang mit erfolgreichem Altern und SuperAging

Während ein gewisser Gedächtnisverlust im Alter "normal" ist, gibt es auch ältere Menschen im Alter von 80 Jahren, deren Leistung derjenigen von 20 bis 25 Jahre jüngeren Menschen entspricht. Diese werden gemeinhin als "SuperAgers" bezeichnet (z. B. Harrison, et al, 2018, Neurobiol Aging). Wie unterscheiden sich die Gehirne dieser älteren Erwachsenen, deren Leistungen weit über den Erwartungen für ihr Alter liegen, in Bezug auf Pathologie (z. B. Tau-Belastung oder vaskuläre Pathologie) und neuronale Ressourcen (z. B. Gehirnvolumen, neuronale Aktivität, Konnektivität, Blutfluss)? Welche umweltbedingten oder genetischen Faktoren stehen im Zusammenhang mit einer besseren Kognition? Dies sind zentrale Fragen, die wir im Rahmen des von der DFG geförderten Sonderforschungsbereichs SFB1436 "Neuronale Ressourcen der Kognition" (erste Förderperiode 2021-2024; https://sfb1436.de/) untersuchen. Das übergeordnete Ziel des SFB ist es, die Leistungsgrenzen des menschlichen Gehirns aufzudecken und methodische Ansätze zu erforschen, um diese Leistung durch gezielte Eingriffe zu verbessern. Derzeit arbeiten in diesem SFB mehr als 40 Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnenin 22 Einzelprojekten.

 

Innerhalb des SFB1436 bauen wir im Rahmen des zentralen Projekts Z03, das von Prof. Emrah Düzel und Prof. Michael Kreissl gemeinsam geleitet wird, eine molekular charakterisierte Alterungskohorte auf: https://sfb1436.de/projects/human-molecular-imaging-ageing-and-superageing-cohort/. Wir rekrutieren derzeit kognitiv gesunde ältere Erwachsene (≥ 60 Jahre), einschließlich SuperAgers, um die molekularen, funktionellen und strukturellen Merkmale des erfolgreichen kognitiven Alterns zu untersuchen. Die Teilnehmer werden als SuperAgers bezeichnet, wenn sie 80 Jahre oder älter sind und ihre Gedächtnisleistung auf oder über den durchschnittlichen normativen Werten für gesunde Personen in den 50er bis 60er Jahren liegt. Alle Teilnehmer werden einem 3T MRT-Scan unterzogen, um die Gehirnstruktur, die Gehirnfunktion und den Blutfluss zu beurteilen. Bei einer Teilgruppe der Probanden werden MR-PET Scans durchgeführt, um die regionale Tau-Akkumulation mit dem neuartigen Tracer der zweiten Generation PI-2620 von Life Molecular Imaging zu messen. Die Tau-PET Untersuchung wird in Zusammenarbeit mit der Abteilung für Nuklearmedizin in Leipzig unter der Leitung von Prof. Osama Sabri durchgeführt, während Blutplasma zum Nachweis von AD-Biomarkern in Zusammenarbeit mit dem DZNE Göttingen (Prof. Jens Wiltfang) verwendet wird. Interessierte sind jederzeit willkommen und können sich hier anmelden:

https://www.dzne.de/ueber-uns/standorte/magdeburg/kopfmachen/

 

Vaskularisierung des Hippocampus - eine mögliche neuronale Reserve?

In Zusammenarbeit mit mehreren anderen Gruppen in Magdeburg (Prof. Schreiber, Prof. Düzel, Prof. Speck) deuten unsere jüngsten Forschungsergebnisse darauf hin, dass das Vaskularisierungsmuster des Hippocampus ein wichtiger Faktor sein könnte, welches als neuronale Reserve beim Altern wirkt. Bis vor kurzem konnte die Vaskularisierung des Hippocampus nur post-mortem untersucht werden. Diese Ex-vivo-Studien zeigten, dass alle Hippocampus-Arterien von zwei Hauptarterien ausgehen: der hinteren Hirnarterie (PCA) und der vorderen Aderhautarterie (AChA). Wichtig ist, dass das Muster der vaskulären Versorgung zwischen Individuen (und Hemisphären) variiert. Während die Blutversorgung des Hippocampus in der Regel von der PCA abhängt, trägt die AChA in ca. 45 % der Hemisphären zusätzlich dazu bei ("augmented supply") und versorgt vor allem den anterioren Hippocampus. Mittels hochauflösender 7T-ToF-Angiographie (ToF MRT) konnten Spallazzi et al. (2018) die kleinen Hirnarterien im medialen Temporallappen in vivo sichtbar machen. Perosa et al. (2020, Brain) nutzten diese MRT-Sequenz bei älteren Erwachsenen mit und ohne Erkrankung der kleinen zerebralen Gefäße (CSVD) und entdeckten, dass eine verstärkte Gefäßversorgung des Hippocampus durch die PCA und AChA in mindestens einer Hemisphäre mit einem besseren verbalen Gedächtnis und einer besseren globalen Kognition verbunden war. 

In einer Folgestudie wies unsere Gruppe nach, dass größere Volumina der grauen Substanz bei Personen mit einer verbesserten Gefäßversorgung des Hippocampus speziell im anterioren MTL, einschließlich des anterioren Hippocampus und des entorhinalen Kortex, zu beobachten waren (Vockert et al., 2021, Brain Comm). Unsere Daten ergaben jedoch keine Hinweise darauf, dass eine verstärkte Vaskularisierung eine Resistenz oder Widerstandsfähigkeit gegen vaskuläre Pathologie selbst vermittelt. Insgesamt deutet dies darauf hin, dass eine verstärkte Vaskularisierung des Hippocampus zur Aufrechterhaltung oder Reserve des Gehirns (höheres oder erhaltenes Hirnvolumen) beiträgt und Personen mit vaskulären Erkrankungen helfen könnte, besser mit der vaskulären Pathologie umzugehen. Künftige Studien sind erforderlich, um diese Hypothese zu untermauern.

In unserer früheren Arbeit basierten die Gefäßklassifizierungen auf der qualitativen Beobachtung (visuelle Bewertung) bestimmter Arterien, die den Hippocampus versorgen, was gewisse Einschränkungen mit sich bringt. In Zusammenarbeit mit Dr. Hendrik Mattern, Prof. Oliver Speck und Prof. Stefanie Schreiber in Magdeburg haben wir kürzlich eine neuartige quantitative Methode zur Bewertung der Gefäßversorgung im Hippocampus angewendet. Vessel Distance Mapping (VDM) ist ein neuer Ansatz zur Bewertung der Vaskularisierung als kontinuierliche Metrik jenseits der binären Klassifizierung, indem datengesteuerte Analysen von Gefäßmustern und Gefäßdichte durchgeführt werden (z.B. Mattern et al., ESMRMB 2020, 2021). Auf der Grundlage einer Gefäßsegmentierung berechnet VDM für jedes Voxel den Abstand zum nächstgelegenen Gefäß und liefert so für jedes Voxel eine Schätzung, wie nahe die umgebende Vaskulatur ist. In einer kürzlich durchgeführten Studie, in der wir VDM auf den Hippocampus anwandten (Garcia-Garcia*, Mattern* et al, AAIC 2022), fanden wir heraus, dass niedrigere Werte der VDM-Metrik, die geringere Abstände zu Gefäßen im Hippocampus widerspiegeln, mit einer besseren kognitiven Leistung speziell bei Probanden mit CSVD verbunden waren. Diese Daten deuten darauf hin, dass die kognitive Widerstandsfähigkeit angesichts einer Gefäßerkrankung durch das Gefäßmuster und die Gefäßdichte in der Nähe des Hippocampus vermittelt werden könnte. In zukünftigen Studien werden wir die VDM nutzen, um diese Ergebnisse im Hinblick auf die Resilienz gegenüber der AD-Pathologie zu bestätigen und zu erweitern.

In unserem vom CRC1436 geförderten Verbundprojekt "B04" (2021-2024), das von Prof. Stefanie Schreiber und Prof. Esther Kühn gemeinsam geleitet wird, untersuchen wir nun, ob die Vaskularisierungsmuster im Hippocampus einen Faktor für Resistenz oder Resilienz in Bezug auf vaskuläre und frühe Tau-Pathologie darstellen, und zwar mit Hilfe multimodaler Bildgebung, einschließlich 3T- und 7T-MRT: https://sfb1436.de/projects/effects-of-hippocampal-vascularization-patterns-on-the-neural-resources-of-mtl-neurocognitive-circuits/. Insbesondere untersuchen wir, wie die Vaskularisierung des Hippocampus mit dem regionalen Blutfluss, dem Volumen der MTL-Subregionen, dem Myelin und den Funktionskreisen bei jungen Erwachsenen und bei kognitiv nicht beeinträchtigten älteren Erwachsenen zusammenhängt. 

Darüber hinaus werden wir untersuchen, wie sich die Vaskularisierungsmuster im Hippocampus auf das individuelle Lernverhalten, die lernbezogene Aktivität und den Nutzen eines Navigationstrainings in der natürlichen auswirken (gemeinsam mit Dr. Nadine Diersch). Dazu werden wir die von Dr. Nadine Diersch entwickelte "Explore"-App verwenden, um das Navigationsverhalten in der realen Welt zu verfolgen (Marquardt et al., 2022; AAIC 2022). Wir werden untersuchen, wie sich die Vaskularisierung des Hippocampus auf die Aktivität des Hippocampus beim Erlernen einer räumlichen Umgebung auswirkt und wie sich die Aktivität nach einer dreiwöchigen Intervention mit der "Explore"-App verändert. Die Intervention zielt darauf ab die räumlichen Navigationsfähigkeiten älterer Erwachsener in mehreren Sitzungen auf dem Campus der Universitätsmedizin Magdeburg zu trainieren.

Ein funktionelles "Reserve"-Netzwerk mithilfe von funktioneller Bildgebung

Mehrere Konzepte wurden verwendet, um die "Widerstandsfähigkeit" gegenüber alters- und krankheitsbedingten Veränderungen zu beschreiben, darunter neuronale Reserve, kognitive Reserve und Erhaltung des Gehirns. Kognitive Reserve (CR) bezeichnet eine kognitive Leistung, die angesichts des Ausmaßes altersbedingter Hirnveränderungen oder Krankheiten besser ist als erwartet (Stern et al., 2018). Es gibt viele potenzielle Mechanismen, die in das komplexe Konstrukt der kognitiven Reserve involviert sind und die wahrscheinlich sowohl auf strukturellen als auch auf funktionellen Hirnmechanismen beruhen. Bildgebund mithilfe von fMRT ermöglicht die Charakterisierung und Messung von Gehirnaktivität und bietet damit die einzigartige Möglichkeit, die neuronale Umsetzung der kognitiven Reserve zu erfassen. Insbesondere könnten individuelle Unterschiede in der Hirnfunktion oder in den Mustern der Hirnaktivität während Aufgaben im MRT die unterschiedliche Anfälligkeit für pathologische Belastungen erklären.

Eine aktuelle Konsensdefinition (https://reserveandresilience.com/framework/) bietet einen operativen Rahmen für die Untersuchung der kognitiven Reserve. In Zusammenarbeit mit Gabriel Ziegler setzen wir diesen Rahmen in einem ausgefeilten Ansatz ein, der Techniken zur Dimensionalitätsreduktion und ein multivariates Moderationsmodell umfasst, um ein fMRI-basiertes Aktivierungsmuster zu identifizieren, dessen Ausprägung mit der kognitiven Reserve bei Alzheimer zusammenhängt (Vockert et al; AAIC 2022). Der Ansatz ermöglicht darüber hinaus die Berechnung eines kognitiven Reservescores, der in anderen Zusammenhängen wie beispielsweise der Charakterisierung von Personen mit hoher kognitiver Reserve von Nutzen sein könnte. Obwohl es auch ein erweitertes Interesse an aufgabeninvarianten, generischen Komponenten der CR gibt, haben wir uns bisher auf den spezifischen Kontext der erfolgreichen Gedächtnisbildung konzentriert, der aufgrund seiner Relevanz bei Alterung und Demenz von besonderer klinischer Bedeutung ist. Das ultimative Ziel wäre es, Längsschnittstudien zu nutzen, um den Nutzen von CR-Scores bei der Vorhersage des kognitiven Abbaus zu bewerten, d. h. den Nutzen von CR-Netzwerken im Hinblick auf ihre Fähigkeit, den Verlauf des kognitiven Abbaus zu beeinflussen. Längsschnittliche Ansätze könnten es uns darüber hinaus ermöglichen, zu klären, inwieweit die kognitive Reserve im Laufe der Zeit dynamisch ist und auf Interventionen anspricht.

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