Ex vivo Modelle
Dr. Sabina Tahirovic
Gruppenleiterin
Feodor-Lynen-Str. 17
81377 München

sabina.tahirovic@dzne.de
 +49 89 4400-46438

Forschungsschwerpunkte

Unsere Forschung konzentriert sich auf mikrogliale Dysfunktion und Veränderungen neuronaler und glialer Signale, die zur Pathogenese neurodegenerativer Funktionsstörungen wie der Alzheimer-Demenz (AD), Niemann-Pick Typ C (NPC) und der Frontotemporalen Lobären Degeneration (FTLD) beitragen. Ein besseres Verständnis der zellspezifischen, pathologischen Veränderungen und der Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Gehirnzellen wird uns dabei helfen, neue Therapieziele für medizinische Eingriffe aufzudecken.

Die Mikrogliazellen-Aktivierung ist ein charakteristisches pathologisches Merkmal der Neurodegeneration. Es wird vermutet, dass in der AD die Beseitigung von ß-Amyloid-Ablagerungen durch Mikroglia beeinträchtigt wird. Um den Beitrag der Mikrogliazellen zur Amyloid-Plaque-Belastung zu untersuchen, haben wir ein neuartiges ex vivo Modell (Gehirn in einer Petrischale) entwickelt, bei dem wir organotypische Hirnschnitte aus gealterten, Amyloid-tragenden Mäusen zusammen mit organotypischen Hirnschnitten von jungen Wildtyp-Mäusen kultivieren.  Das Co-Kultur-Paradigma oder nur die Stimulation alter AD-Mikroglia mit löslichen Faktoren junger Mikroglia reichte aus, um ihre phagozytäre Kapazität zu „verjüngen“ und eine Beseitigung des Amyloid-Plaques auszulösen. Unser Ziel ist es, Substanzen zu identifizieren, die AD-Mikroglia beauftragen sollen, Amyloid zu beseitigen und zu verstehen, wie die mikrogliale Immunmodulation zur Milderung der Neuropathologie eingesetzt werden kann. Es wird eine zukünftige Herausforderung sein, die positiven Reaktionen von Mikroglia, wie z. B. Phagozytose, therapeutisch zu verbessern, um die AD zu mildern.

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Über AD hinaus, wird der mikrogliale Beitrag bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie FTLD und NPC wahrgenommen. Diese Krankheiten sind aufgrund gemeinsamer Mechanismen zwischen lysosomalen Speicherkrankheiten und Neurodegenerationen für unsere Forschung von besonderem Interesse. NPC ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die aufgrund vieler gemeinsamer pathologischer Merkmale auch jugendliche AD genannt wird, da sie vor allem Kinder und junge Erwachsene betrifft.  Unser Forschungsziel ist die Charakterisierung der mikroglialen Dysfunktion und die Analyse von häufig vorkommenden und krankheitsspezifischen, molekularen Veränderungen bei AD, FTLD und NPC.

Wir kombinieren unsere Expertise in der Isolierung und Charakterisierung von Primärzellen (Neuronen, Astrozyten, Mikroglia und organotypische Hirnschnitte) mit in vivo Ansätzen (transgene Mausmodelle der Neurodegeneration), um komplexe pathologische Veränderungen verschiedener Gehirnzellen aufzuklären. Mit Hilfe von zellbiologischen, biochemischen, immunhistochemischen und proteomischen Analysen untersuchen wir den Beitrag Zelltyp-spezifischer Veränderungen zu Beginn und während des Verlaufs der Erkrankung, mit dem Endziel, potenzielle Angriffspunkte für die Behandlung dieser zerstörerischen neurodegenerativen Erkrankungen zu identifizieren.

Schlüsselpublikationen

Fargol Mazaheri, Nicolas Snaidero, Gernot Kleinberger, Charlotte Madore, Anna Daria, Georg Werner, Susanne Krasemann, Anja Capell, Dietrich Trümbach, Wolfgang Wurst, Bettina Brunner, Sebastian Bultmann, Sabina Tahirovic, Martin Kerschensteiner, Thomas Misgeld, Oleg Butovsky, Christian Haass. TREM2 deficiency impairs chemotaxis and microglial responses to neuronal injury. EMBO Reports. 2017 Jun 30; 18:1186-1198. doi: 10.15252/embr.201743922
Anna Daria, Alessio Colombo, Gemma Llovera, Heike Hampel, Michael Willem, Arthur Liesz, Christian Haass, Sabina Tahirovic. Young microglia restore amyloid plaque clearance of aged microglia. EMBO Journal. 2017 Feb 28; 36:583-603. doi: 10.15252/embj.201694591
Michael Willem, Sabina Tahirovic, Marc Aurel Busche, Saak V. Ovsepian, Magda Chafai, Scherazad Kootar, Daniel Hornburg, Lewis D.B. Evans, Steven Moore, Anna Daria, Heike Hampel, Veronika Müller, Camilla Giudici, Brigitte Nuscher, Andrea Wenninger-Weinzierl, Elisabeth Kremmer, Michael T. Heneka, Dietmar R. Thal, Vilmantas Giedraitis, Lars Lannfelt, Ulrike Müller, Frederick J. Livesey, Felix Meissner, Jochen Herms, Arthur Konnerth, Hélène Marie, Christian Haass. σ-Secretase processing of APP inhibits neuronal activity in the hippocampus. Nature. 2015 Oct 14; 526:443-447. doi: 10.1038/nature14864
Bachhuber T, Katzmarski N, McCarter JF, Loreth D, Tahirovic S, Kamp F, Abou-Ajram C, Nuscher B, Serrano-Pozo A, Müller A, Prinz M, Steiner H, Hyman BT, Haass C, Meyer-Luehmann M. Inhibition of Amyloid-beta Plaque Formation by alpha-Synuclein. Nat Med. 2015 Jul 01; 21:802-7. doi: 10.1038/nm.3885
Julia K. Götzl, Kohji Mori, Markus Damme, Katrin Fellerer, Sabina Tahirovic, Gernot Kleinberger, Jonathan Janssens, Julie Van Der Zee, Christina M. Lang, Elisabeth Kremmer, Jean-Jacques Martin, Sebastiaan Engelborghs, Hans A. Kretzschmar, Thomas Arzberger, Christine Van Broeckhoven, Christian Haass, Anja Capell. Common pathobiochemical hallmarks of progranulin-associated frontotemporal lobar degeneration and neuronal ceroid lipofuscinosis. Acta Neuropathologica. 2013 Dec 31; 127:845-860. doi: 10.1007/s00401-014-1262-6

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