Neuroproteomik
Prof. Dr. Stefan Lichtenthaler
Gruppenleiter
Feodor-Lynen-Str. 17
81377 München

stefan.lichtenthaler@dzne.de
 +49 89 4400-46425

Forschungsschwerpunkte

Wir untersuchen, wie die Alzheimer Krankheit auf molekularer und zellulärer Ebene im Gehirn entsteht. Mit unserer Forschung wollen wir nicht nur die Ursachen dieser häufigsten Demenzerkrankung besser verstehen, sondern auch neue diagnostische, therapeutische und vorbeugende Ansätze entwickeln. Außerdem versuchen wir, mögliche Nebenwirkungen von Medikamenten gegen die Alzheimer Krankheit vorherzusagen und damit die Medikamenten-Entwicklung sicherer zu machen.

Für unsere interdisziplinäre Forschung verwenden wir eine Vielzahl moderner Methoden aus Biochemie, Proteomik, Molekular-, Zell- und Neurobiologie sowie in vitro und in vivo Modelle der Alzheimer Krankheit. Im Fokus unseres Interesses stehen die molekularen Scheren (Proteasen) ADAM10 (alpha-Sekretase), BACE1 (beta-Sekretase) und gamma-Sekretase, sowie Mikroglia-abhängige Entzündungsprozesse im Gehirn. Für diese Moleküle und Prozesse, die eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Alzheimer Krankheit haben, untersuchen wir, welche normalen Funktionen sie im gesunden Gehirn haben und wie sie gezielt zur Behandlung der Alzheimer Krankheit beeinflusst werden können.

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Weiterhin entwickeln wir proteomische Methoden, mit denen die Proteasen, aber auch die Cerebrospinalflüssigkeit des Gehirns sehr viel schneller und eingehender als bisher untersucht werden können. Neben einem besseren Verständnis des Gehirns dient dies unter anderem dazu, neue Diagnostika zu entwickeln, die überprüfen, ob ein Patient wie gewünscht auf ein Medikament anspricht.

Im Folgenden stellen wir ausgewählte Beispiele unserer Arbeit dar.

ADAM10: Wir haben die Metalloprotease ADAM10 als die Alzheimer alpha-Sekretase in Neuronen identifiziert, die den molekularen Prozessen der Alzheimer Krankheit vorbeugen kann. In Neuronen kann ADAM10 aber auch zahlreiche weitere Proteine schneiden und hat somit eine fundamentale Bedeutung bei der Entwicklung und Funktion des Gehirns. Ein Beispiel ist das Zelladhäsions-Protein NrCAM, das wir als neues ADAM10 Substrat identifiziert haben und dessen Spaltung für das korrekte Auswachsen von Axonen wichtig ist.

BACE1: Diese Protease ist direkt an der Entstehung der Alzheimer Krankheit beteiligt und wird zur Medikamenten-Entwicklung eingesetzt. Wir haben entdeckt, dass neben ADAM10 auch BACE1 zahlreiche Proteine im Nervensystem schneidet und eine zentrale Rolle bei der Funktion des Gehirns besitzt. Ein Beispiel ist das Seizure Protein 6 (SEZ6), dessen Spaltung für die synaptische Verknüpfung wichtig ist und das sich als „companion diagnostic“ für die derzeit entwickelten Hemmstoffe gegen BACE1 eignet.

Neuroproteomik: Wir haben zwei Q Exactive Massenspektrometer. Ein Beispiel unserer Arbeit ist die proteomische SPECS Methode zur Sekretomanalyse und zur Identifizierung von Protease-Substraten aus primären Neuronen. Ein anderes Beispiel ist die proteomische Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), die wir aus verschiedenen Organismen und mit nur wenigen Mikrolitern CSF durchführen können.

Schlüsselpublikationen

Kuhn PH, Colombo AV, Schusser B, Dreymueller D, Wetzel S, ..., Lichtenthaler, SF. Systematic substrate identification indicates a central role for the metalloprotease ADAM10 in axon targeting and synapse function. eLife. 2016 Jan. 01; 5 doi: 10.7554/eLife.12748
Kuhn PH, Wang H, Dislich B, Colombo A, Zeitschel U, ..., Lichtenthaler SF. ADAM10 is the physiologically relevant, constitutive alpha-secretase of the amyloid precursor protein in primary neurons. EMBO J. 2010 Jan. 01; 29:3020-32. doi: 10.1038/emboj.2010.167
Peer-Hendrik Kuhn, Katarzyna Koroniak, Sebastian Hogl, Alessio Colombo, Ulrike Zeitschel, Michael Willem, Christiane Volbracht, Ute Schepers, Axel Imhof, Albrecht Hoffmeister, Christian Haass, Steffen Roner, Stefan Bräse, Stefan F. Lichtenthaler. Secretome protein enrichment identifies physiological BACE1 protease substrates in neurons. EMBO Journal. 2012 Jul. 17; 31:3157-3168. doi: 10.1038/emboj.2012.173
Stefan F. Lichtenthaler. Cell biology: Sheddase gets guidance. Science. 2012 Jan. 12; 335:179-180. doi: 10.1126/science.1216815
Lichtenthaler SF, Wang R, Grimm H, Uljon SN, Masters CL, Beyreuther K. Mechanism of the cleavage specificity of Alzheimer's disease gamma- secretase identified by phenylalanine-scanning mutagenesis of the transmembrane domain of the amyloid precursor protein. Proc Natl Acad Sci USA. 1999 Jan. 01; 96:3053-8.

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