Translationale Krankheitsmodellierung

Prof. Dr. Lena Burbulla

Forschungsschwerpunkte

Der Forschungsschwerpunkt meiner Gruppe ist die Definition wichtiger molekularer Signalwege in der Pathogenese der Neurodegeneration. Unsere Forschung hat zum Ziel, spezifische Targets für die therapeutische Intervention zu identifizieren. Hierbei konzentrieren wir uns insbesondere auf die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung Morbus Parkinson und seltenere neurologische Erkrankungen wie die Familie der „Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn“ (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation, NBIA).

Unser Labor verwendet induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC), um aus somatischen Zellen eines Patienten humane Krankheitsmodelle relevanter Zelltypen des Zentralnervensystems zu etablieren. Die Verwendung dieser humanen Modellsysteme hat zum Ziel, zellautonome und nichtzellautonome Mechanismen der Neurodegeneration zu entschlüsseln, die zum Absterben bestimmter neuronaler Subtypen bei Morbus Parkinson und verwandten Erkrankungen führen.

Bei Morbus Parkinson sind die am stärksten betroffenen Zellen die dopaminergen Neurone in der Substantia nigra, einem Kerngebiet des Mittelhirns. Die zugrundeliegenden Mechanismen, die zum Absterben dieses vulnerablen Zelltyps führen sind jedoch noch nicht hinreichend erforscht. Als Hauptursachen für neurodegenerative Prozesse werden mitochondriale Fehlfunktionen und oxidativer Stress diskutiert. Darüber hinaus wird vermutet, dass ein pathologischer Stoffwechsel des Neurotransmitters Dopamin zur übermäßigen Bildung toxischer Spezies (z. B. Dopamin-Quinone, DOPAL) und oxidativen Stress führt und so eine kritische Rolle für die Degeneration dopaminerger Neurone spielt.

Im Jahr 2017 konnten wir mithilfe von Langzeitkulturen dopaminerger Neurone aus iPSCs von Parkinson-Patienten eine pathologische Kaskade mitochondrialer und lysosomaler Fehlfunktion identifizieren, bei der oxidiertes Dopamin eine Hauptrolle spielt (Burbulla et al., Science, 2017). Interessanterweise konnte diese Kaskade in genetischen Mausmodellen des Morbus Parkinson aufgrund Spezies-spezifischer Unterschiede im Dopamin-Stoffwechsel nicht entdeckt werden, was die teilweise unvollständige Rekapitulation der menschlichen Pathologie in derzeit verfügbaren Tiermodellen erklären könnte. Weiterhin konnten wir zeigen, dass gewisse Formen oxidierten Dopamins bestimmte lysosomale Enzyme modifizieren können, was zu einer verringerten lysosomalen Enzymaktivität und der pathologischen Anreicherung von alpha-Synuclein in Neuronen, einem zentralen Merkmal in Gehirnen von Parkinson-Patienten, führt. In weiterführenden translationalen Studien konnten wir unter Einsatz von small molecule Modulatoren bzw.  drug repurposing bereits zugelassener Arzneien die verminderte lysosomalen Enzymaktivität wieder erhöhen und so die Akkumulation von oxidiertem Dopamin und alpha-Synuclein verringern (Burbulla et al., Science Translational Medicine, 2019; Burbulla et al., JCI Insight, 2021). Diese Ergebnisse unterstreichen den Wert von Studien an humanen Krankheitsmodellen zur Identifizierung relevanter Targets für die Entwicklung neuer Therapieansätze.

Interessanterweise gibt es gemeinsame pathologische Merkmale zwischen dem Morbus Parkinson und β-propeller Protein-Assoziierter Neurodegeneration (BPAN), einem Subtyp der viel selteneren NBIA-Erkrankungen: Eisenakkumulation in bestimmten Hirnregionen, eine vermehrte Anhäufung von Neuromelanin – ein wichtiges eisenbindendes Polymer in dopaminergen Neuronen – und eine Degeneration von dopaminergen Neuronen des Mittelhirns. Durch Studien am ersten Patienten-basierten Modellsystem von BPAN waren wir in der Lage, mitochondriale und lysosomale Veränderungen sowie erhöhte Eisenspiegel in dopaminergen Neuronen von BPAN-Patienten zu beschreiben (Seibler*, Burbulla* et al., Brain, 2018). Ähnlich wie bei der Erforschung der Pathogenese von Morbus Parkinson werden auch für BPAN und anderen Formen der NBIA humane Zellmodelle eine entscheidende Rolle spielen, um den Krankheitsverlauf und die Entwicklung von Therapeutika zu verstehen.

Durch die Kombination genomischer Ansätze mit funktionellen physiologischen Assays untersuchen wir anhand von Langzeitkulturen dopaminerger Neurone aus iPSCs von Patienten wichtige pathogene Mechanismen im Krankheitsprozess. Hier sind wir besonders am Ungleichgewicht des Dopamin-Stoffwechsels und der Entstehung toxischer Dopamin-Nebenprodukte durch mitochondriale Fehlfunktion, veränderten enzymatischen Dopamin-Abbau und Ungleichgewicht des Eisenstoffwechsels interessiert. Da die Anfälligkeit und das Absterben von dopaminergen Neuronen des Mittelhirns beim Morbus Parkinson und Subtypen der NBIA-Erkrankungen wahrscheinlich nicht nur auf zellautonomen Mechanismen basiert, beschäftigt sich unsere Forschung auch mit der Kommunikation sowie Interaktion von Neuronen und Gliazellen, um den Beitrag nichtzellautonomer Faktoren zur Neurodegeneration zu untersuchen.

Ein besseres Verständnis des Krankheitsverlaufs und die Identifizierung relevanter Targets für die Entwicklung neuer Therapieansätze werden für eine große Gruppe von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen relevant sein

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