Biophysiker Markus Zweckstetter möchte Wirkung von Enzymen bei Alzheimer entschlüsseln
Göttingen, 15. April 2024. Prof. Markus Zweckstetter vom DZNE-Standort Göttingen erhält rund 2,5 Millionen Euro für die Erforschung biomolekularer Mechanismen der Alzheimer-Erkrankung. Konkret geht es dabei um „Kinasen“, eine spezielle Klasse von Enzymen. Von dem auf fünf Jahre angelegten Forschungsprojekt erhoffen sich der Göttinger Biophysiker und sein Team Erkenntnisse für die Entwicklung künftiger Medikamente. Die Studien werden in enger Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften (MPI-NAT) durchgeführt. Die Fördermittel stellt der Europäische Forschungsrat (European Research Council) in Form eines prestigeträchtigen „Advanced Grant“ bereit.
Im Zuge einer Alzheimer-Erkrankung trennen sich sogenannte Tau-Proteine vom molekularen Skelett, das Nervenzellen stabilisiert. Die Zellen gehen letztlich daran zugrunde. Der Ablösevorgang geht mit einer chemischen Reaktion einher, welche die Tau-Proteine mit Phosphatgruppen verknüpft. „Diese abnorme Phosphorylierung ist ein zentraler Prozess der Alzheimer-Erkrankung. Mit unserem Forschungsprojekt wollen wir diesen Vorgang besser verstehen und damit den Weg für Medikamente bereiten, die genau hier ansetzen“, erläutert Markus Zweckstetter.
Dynamische Gebilde
Taktgeber der Phosphorylierung sind spezielle Enzyme namens „Kinasen“: Sie stehen daher im Fokus des aktuellen Projekts. Es sind komplexe Moleküle, die aus zigtausenden von Atomen bestehen und sehr dynamische Strukturen bilden. Anders ausgedrückt: Eine Kinase ist keineswegs starr, ihre Gestalt kann sich wandeln – was wiederum ihre Wirkung beeinflusst. „Diese Reaktionskinetik und die Art und Weise, wie diese Makromoleküle ihre Form verändern, sind nicht gut verstanden. Das wollen wir mit atomarer Präzision untersuchen. Dafür nutzen wir sogenannte NMR-Spektroskopie“, sagt Zweckstetter. Ein wesentlicher Aspekt des Projekts ist daher die Zusammenarbeit mit dem MPI-NAT, das mehrere Hochleistungs-NMR-Spektrometer betreibt. Zweckstetter ist das Bindeglied zwischen beiden Institutionen, denn er ist Forschungsgruppenleiter sowohl am DZNE als auch am MPI-NAT.
Winzige Tröpfchen
Der Biophysiker vermutet, dass ein Phänomen namens „Flüssig-Flüssig-Phasentrennung“ für das Verhalten von Kinasen und deren Wirkung auf Tau-Proteine entscheidend ist. „Zahlreiche solcher Enzyme sammeln sich in sogenannten Kondensaten. Das sind gewissermaßen winzige Tröpfchen, die in der Zellflüssigkeit herumschweben. Das ist ähnlich wie bei Ölbläschen in einer Vinaigrette“, so Zweckstetter. „Innerhalb dieser Tröpfchen herrscht eine spezielle chemisch-physikalische Umgebung, die das Verhalten der Kinasen beeinflusst. Das ist die zentrale Idee, von der ich ausgehe. Deshalb wollen wir die Wechselwirkung zwischen dem Milieu in den Kondensaten und der Wirkung der Enzyme aufklären.“
Enzyme drosseln
Ein naheliegender Therapie-Ansatz sei es, die Wirkung der Kinasen durch spezielle Wirkstoffe zu drosseln, so Zweckstetter. „Es gibt zwar bereits solche Inhibitoren, aber die sind nicht ausreichend wirksam oder nicht verträglich genug, um sie in der Therapie einsetzen zu können. Um geeignete Wirkstoffe entwickeln zu können, muss man die Funktion dieser Kinasen besser verstehen. Mit unserem Projekt wollen wir daher einen echten Erkenntnissprung machen. Das ist ein ambitioniertes Ziel. Aber angesichts unserer Erfahrung, Teampower und modernster Messtechnik sind wir gut dafür aufgestellt.“
Über das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE): Das DZNE ist vein Forschungsinstitut für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und ALS, die mit Demenz, Bewegungsstörungen und anderen schwerwiegenden Beeinträchtigungen der Gesundheit einhergehen. Bis heute gibt es keine Heilung für diese Erkrankungen, die eine enorme Belastung für unzählige Betroffene, ihre Familien und das Gesundheitssystem bedeuten. Das DZNE hat zum Ziel, neuartige Strategien der Vorsorge, Diagnose, Versorgung und Behandlung zu entwickeln und in die Praxis zu überführen. Es hat bundesweit zehn Standorte und kooperiert mit Universitäten, Universitätskliniken und anderen Institutionen im In- und Ausland. Das DZNE wird staatlich gefördert, es ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft und der Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung.