Translationale strukturelle Biologie der Demenz
Prof. Dr. Markus Zweckstetter
Gruppenleiter
Von-Siebold-Str. 3a
37075 Göttingen

markus.zweckstetter@dzne.de
 +49 551 39-61181

Forschungsschwerpunkte

Die dreidimensionale Struktur von Biomolekülen bestimmt ihre physiologische Funktion. Veränderungen in der dreidimensionalen Struktur und die Bildung anomaler Proteinkonformationen führen zu Krankheiten. Anomale Proteinfaltung in Flüssig-Flüssig-Phasen-getrennten Zuständen, löslichen Oligomeren und Amyloidfibrillen ist eng mit dem Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen verbunden, und unlösliche Ablagerungen der Proteine Tau und Alpha-Synuclein sind pathologische Merkmale verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson. Ziel unserer Forschung ist es daher, mechanistische Erkenntnisse über die Fehlfaltung und den pathogenen Zusammenschluss von Proteinen bei Alzheimer und Parkinson zu gewinnen. Dazu kombinieren wir die biophysikalische Analyse, insbesondere die hochauflösende NMR-Spektroskopie, mit biochemischen Experimenten und übersetzen die Experimente durch Kooperationen in zelluläre/tierische Modelle von AD/PD. Ziel unserer Arbeit ist es, neue Targets/Konformationen/Mechanismen für die kleinmolekulare Intervention und damit neue Strategien für die Diagnose und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen zu identifizieren.

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Seit vielen Jahren nutzen wir die NMR-Spektroskopie, um die Tau-Struktur und so die Tau-Funktion und ihre Wirkmechanismen zu verstehen. In Zusammenarbeit mit der Mandelkow-Gruppe erhielten wir detaillierte Einblicke in den strukturellen Polymorphismus von Tau, die Phosphorylierung an verschiedenen Stellen, den Einfluss von Aggregationsverstärkern auf die molekularen Strukturen von Tau, und gaben einen Einblick in die faserige Schicht unlöslicher Tau-Ablagerungen mit beispielloser Detailgenauigkeit. Bahnbrechende Erkenntnisse wurden im Hinblick auf die Wechselwirkung von Tau mit Mikrotubuli und Aktin-Filamenten, sowie dem molekularen Chaperon Hsp90 gewonnen. Darüber hinaus haben wir die dreidimensionale Struktur eines falsch gefalteten zytotoxischen Monomers des amyloidogenen Proteins Transthyretin bestimmt, den Einfluss der klinisch wichtigen T119M-Mutation untersucht und die Wechselwirkung von Transthyretin mit Hsp90 charakterisiert. Die kombinierten Daten deuten darauf hin, dass menschliches Hsp90 einen dedizierten Mechanismus zur Erkennung toxischer, falsch gefalteter Proteine verwendet. Ein weiterer Durchbruch war die Erkenntnis, dass die Mikrotubuli-bindenden Wiederholungen von Tau eine gelöste Flüssig-Flüssig-Phasentrennung durchlaufen. Diese Arbeit wies einen Mechanismus nach, bei dem Flüssigkeitströpfchen, die durch den positiv geladenen, Mikrotubuli-bindenden Bereich von Tau gebildet werden, eine Koazervierung mit negativ geladenen Molekülen durchlaufen, um die Amyloidbildung bei Alzheimer zu fördern.  Ein weiterer Höhepunkt unserer Arbeit war die Bestimmung der 3D-Struktur des Translokator-Proteins TSPO im Komplex mit einem diagnostischen Liganden, sowie Einblicke in die allosterische Regulation der TSPO-Struktur durch Cholesterin.

Schlüsselpublikationen

Susmitha Ambadipudi, Jacek Biernat, Dietmar Riedel, Eckhard Mandelkow, Markus Zweckstetter. Liquid-liquid phase separation of the microtubule-binding repeats of the Alzheimer-related protein Tau. Nature Communications. 2017 Nov. 30; 8 doi: 10.1038/s41467-017-00480-0
Javier Oroz, Jin Hae Kim, Bliss J Chang, Markus Zweckstetter. Mechanistic basis for the recognition of a misfolded protein by the molecular chaperone Hsp90. Nature Structural and Molecular Biology. 2017 Mar. 31; 24:407-413. doi: 10.1038/nsmb.3380
Jaremko L, Jaremko M, Giller K, Becker S, Zweckstetter M. Structure of the mitochondrial translocator protein in complex with a diagnostic ligand. Science. 2014 Jan. 01; 343:1363-6. doi: 10.1126/science.1248725
G. Elif Karagöz, Afonso M.S. Duarte, Elias Akoury, Hans Ippel, Jacek Biernat, Tania Morán Luengo, Martina Radli, Tatiana Didenko, Bryce A. Nordhues, Dmitry B. Veprintsev, Chad A. Dickey, Eckhard Mandelkow, Markus Zweckstetter, Rolf Boelens, Tobias Madl, Stefan G.D. Rüdiger. Hsp90-tau complex reveals molecular basis for specificity in chaperone action. Cell. 2014 Feb. 26; 156:963-974. doi: 10.1016/j.cell.2014.01.037
Mukrasch MD, Bibow S, Korukottu J, Jeganathan S, Biernat J, Griesinger C, Zweckstetter M, et al. Structural polymorphism of 441-residue tau at single residue resolution. PLoS Biol. 2009 Jan. 01; 7:e34. doi: 10.1371/journal.pbio.1000034

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