Dem Rätsel Alzheimer auf der Spur

Christian Haass, Sprecher des Münchener Standorts des DZNE und Professor an der Ludwig-Maximilians-Universität München, ist einer der Pioniere auf dem Gebiet der Alzheimerforschung. Seine Arbeit hat entschieden zu einem Verständnis der molekularen und zellulären Grundlagen der Erkrankung beigetragen und damit den Weg zur Entwicklung von Therapieansätzen geebnet.

Am 9. Mai wurde er mit dem Brain Prize 2018 der Lundbeck Foundation ausgezeichnet. Haass teilt sich den Preis mit drei weiteren Neurowissenschaftlern, Bart De Strooper (London und Leuven), Michael Goedert (Cambridge, Großbritannien) und John Hardy (London). Der Brain Prize gilt als weltweit wichtigste Auszeichnung für Hirnforschung und ist mit einem Preisgeld von einer Million Euro dotiert. Im Interview spricht Haass über seinen Lebensweg in der Alzheimerforschung und über Erfolge und Herausforderungen in der Medikamentenentwicklung.

 

Herr Prof. Haass, Sie haben im Jahr 1990 mit der Alzheimerforschung begonnen. Was wusste man damals über die Erkrankung?

Erstaunlich wenig. Man wusste, dass sich im Gehirn von Alzheimerpatienten charakteristische Ablagerungen bilden – sogenannte Plaques aus Amyloid-beta Proteinaggregaten und Fibrillen aus Tau-Proteinen. Man kannte auch das Gen, das für das Amyloid-Vorläuferprotein kodiert aus dem das Amyloid-beta offenbar herausgeschnitten werden muss.

Nun war es natürlich wichtig, zu untersuchen, wie das Amyloid-beta entsteht, aber keiner hatte eine Idee, wie man vorgehen könnte, da man keinerlei Modellsystem hatte, in denen sich die Amyloidentstehung verfolgen ließ. Man ging davon aus, dass Amyloid-beta nur in Patienten entsteht, denn es handelt sich dabei um ein typisches krankheitsassoziiertes Protein. Wir hatten aber keine Nervenzellen von Alzheimerpatienten und es gab damals auch noch keine entsprechenden Mausmodelle, in denen man den Prozess hätte untersuchen können.

Da alle Menschen im Alter ein erhöhtes Risiko haben, an Alzheimer zu erkranken, haben wir uns dann überlegt, ob Amyloid-beta auch im gesunden Menschen in kleinen Mengen entstehen könnte. Diese Idee haben wir in einem sehr einfachen Kultursystem von menschlichen Zellen überprüft und in der Tat gefunden, dass auch hier Amyloid-beta gebildet wird. Das erste Experiment hat nicht mehr als eine Woche gedauert und hat die Alzheimerforschung auf den Kopf gestellt. Wir fanden, dass praktisch alle Zellen, auch Haut- und Nierenzellen, in Kultur das Amyloid-beta produzieren! Nun hatte man endlich ein Modellsystem, um die Amyloidentstehung molekular zu untersuchen und Medikamente zu identifizieren und zu testen.

 

Sie haben dann so-genannte Sekretasen erforscht, die das Amyloid-beta aus dem Vorläuferprotein herausschneiden. Was haben Sie dabei über die Rolle von Amyloid-beta für den Krankheitsverlauf gelernt?

Parallel zu unseren Arbeiten an den Sekretasen wurden auch die ersten Genveränderungen beschrieben, die zu einer erblichen Form der Alzheimererkrankung führen. Die Mutationen im Amyloid-Vorläuferprotein waren genau an den Schnittstellen der Sekretasen. Wir und weitere Kollegen in den USA haben dann herausgefunden, dass alle Mutationen, die genetisch vererbten Alzheimer hervorrufen, die Amyloidproduktion erhöhen oder mehr von einer toxischen Form von Amyloid bilden, die schneller verklumpt und leichter Plaques im Gehirn bildet. Das zeigt deutlich, dass Amyloid-beta die Krankheit auslöst.

 

Eignen sich die Sekretasen als Zielmolekül für eine mögliche Therapie?

Prinzipiell eignen sie sich sehr gut, aber Sekretasen haben wichtige biologische Funktionen, man muss daher sehr vorsichtig sein. Wir fanden z.B., dass die beta-Sekretase – eine der beiden Sekretasen, die zur Amyloidproduktion führen – ausgerechnet für die elektrische Isolation von Nervenfortsätzen zuständig ist. Eine komplette Inhibition führt daher zu erheblichen Nebenwirkungen. Man kann jedoch versuchen, die Aktivität der Sekretasen zu reduzieren. Die gamma-Sekretase, die ebenfalls an der Amyloidproduktion beteiligt ist, kann man auch modulieren, so dass sie weniger von der toxischen Form des Amyloids produziert aber ansonsten ihre Funktion beibehält. Diesen Ansatz halte ich für sehr vielversprechend.

Bei allen Therapien, die eine Reduktion toxischer Amyloide zum Ziel haben, stößt man auf eine weitere Schwierigkeit: Die Amyloidbildung steht am Anfang einer langen Kaskade, die letztendlich zum Absterben von Nervenzellen im Gehirn führt. Wenn die ersten Alzheimersymptome auftreten, ist es für diese Form der Therapie zu spät – Amyloidablagerungen bilden sich viele Jahre früher und die Krankheit schreitet nachdem sie einmal durch Amyloid angestoßen wurde vielleicht sogar unabhängig von Amyloid fort. Wir müssten schon bei Menschen im Alter von 40 oder 50 erkennen, ob sie ein erhöhtes Risiko haben, später einmal Alzheimer zu bekommen. Das ist eine schwierige Aufgabe. Hinzu kommt, dass eine solch langfristige Therapie an noch gesunden Menschen absolut keine Nebenwirkungen haben darf.

 

Gibt es auch Ideen, wie man den späteren Krankheitsverlauf beeinflussen könnte?

Die gibt es in der Tat. Wir haben uns in dem Zusammenhang mit Migrogliazellen befasst, den Immunzellen des Gehirns, die Fremdkörper wie Plaques und tote Zellen beseitigen. Ein Protein namens TREM2, das sich auf den Mikroglia befindet, scheint wie Schaltstelle zu sein, die das gesamte Programm der Zellen steuert und sie aktiviert. Menschen mit Mutationen im TREM2-Gen haben ein erhöhtes Risiko, im Alter Alzheimer zu bekommen. Das ist ein interessanter Punkt, denn das bedeutet, dass es auch in diesem späten Stadium noch Modulatoren der Krankheit gibt.

Wir haben uns eine Strategie überlegt, wie man TREM2 selektiv stabilisieren und damit die Mikrogliazellen aktivieren kann, um deren Abwehrmechanismus gegen Amyloidablagerungen zu stärken. Mein Traum ist, dass eine solche Therapie auch noch später wirken könnte, so dass wir Patienten, die mit leichter Demenz in Klinik kommen, noch behandeln können.

 

Das DZNE zeichnet sich ja dadurch aus, dass die klinische Forschung und die Grundlagenforschung eng zusammenarbeiten. Wie schlägt sich das in Ihrer Forschung nieder?

Wir haben in München vor vier Jahren ein neues Gebäude bezogen, in dem nur an Demenz geforscht wird, vom Patienten bis hin zur Biophysik. Eine so enge Zusammenarbeit zwischen Klinikern und Grundlagenforschung hatte ich   in der Alzheimerforschung bisher noch nicht erlebt. Das hat mein Leben als Forscher stark verändert und meinen lang gehegten Traum erfüllt in einem Institut zu arbeiten, wo alle Grenzen zwischen klinischer Forschung und Grundlagenforschung gesprengt werden und wo alle Mitarbeiter letztendlich am gleichen Ziel arbeiten: Alzheimer und verwandte Erkrankungen zu verstehen und zu heilen.

Beispielsweise suchen wir nach molekularen Indikatoren, um bei Alzheimerpatienten Entzündungsreaktionen im Gehirn nachzuvollziehen. Im Mausmodell suchen wir mögliche Kandidaten und beginnen parallel dazu, eine klinische Kohortenstudie aufzubauen, um diese Marker im Patienten mit mildem Alzheimer zu testen. So wird der Transfer aus der Grundlagenforschung hin zum Menschen enorm beschleunigt.

Text: Dr. Katrin Weigmann

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