TDP-43: Ein Schlüsselprotein bei der ALS und der FTD
Unter Neuropathologen war seit Jahrzehnten bekannt, dass sich bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) und bei vielen Patienten mit Frontotemporaler Demenz (FTD) ähnliche Eiweißablagerungen in den Nervenzellen bilden. Woraus genau sie aber bestehen, ließ sich lange nicht feststellen. Dass es sich um das Eiweiß TDP-43 handelt, konnte die Wissenschaft um das Jahr 2006 herum zweifelsfrei nachweisen (Manuela Neumann et al. Science 2006). Die Parallele zwischen den beiden neurodegenerativen Erkrankungen ist auffällig: Bei ALS treten die Ablagerungen von TDP-43 bei rund 95 Prozent der Patienten auf, bei der Frontotemporalen Demenz bei 50 bis 60 Prozent der Betroffenen. Hier wird diese Form nun als FTLD-TDP bezeichnet.
Obwohl sich die Ablagerungen bei beiden Erkrankungen an unterschiedlichen Stellen im Gehirn bilden, sind die Auswirkungen ähnlich: Mit den charakteristischen Ansammlungen des Proteins TDP-43 beginnt die Entwicklung von weitreichenden neuronalen Veränderungen mit ihren schwerwiegenden Folgen. Weil bei beiden Erkrankungen die Prozesse ähnlich sind, die zur Beschädigung und dem Verlust der Nervenzellen führen, liegt der Verdacht nahe, dass TDP-43 eine Schlüsselrolle in der Krankheitsentwicklung spielt.
TDP-43 ist die Kurzform für Transactive Response DNA Binding Protein 43kDa. Im Normalfall reguliert das Eiweiß wichtige zelluläre Prozesse, überwiegend im Kern einer Zelle. Wenn es allerdings zu einer Fehlfaltung und Aggregation des Proteins kommt, lagert es sich im Zellleib ab – und genau das passiert bei Patienten mit ALS und FTLD-TDP. Darüber hinaus kommt es auch bei vielen Alzheimer-Patienten zu einer fokalen TDP-43-Ablagerung, was die Gehirnfunktion vermutlich weiter beeinträchtigen kann.
Wie Ablagerungen von TDP-43 die Funktion des zentralen Nervensystems stören
Bei ALS sind die TDP-43-Ablagerungen direkt mit der Muskelschwäche verbunden, die für die Krankheit charakteristisch ist. Alle Muskeln im menschlichen Körper werden von sogenannten Motoneuronen gesteuert. Die oberen Motoneuronen befinden sich in einem kleinen Areal in der Großhirnrinde (präzentral) und steuern die unteren Motoneuronen im Rückenmark an, die letztlich die Kontraktion einzelner Muskelfasern auslösen. Bei gesunden Menschen arbeiten sie reibungslos zusammen. Gerade in diesen Motoneuronen allerdings lagert sich das TDP-43 ab. Das Zusammenspiel funktioniert nicht mehr, in der Folge kommt es zu Lähmungen, zu Spastizität und gesteigerten Reflexen – also zu den verschiedenen Fehlfunktionen der Muskulatur, wie sie bei ALS auftreten. Letzten Endes sterben die Motoneuronen vollständig ab, was bei ALS-Patienten die fortschreitende Muskelschwächen und Lähmungen erklärt.
Bei der FTLD-TDP finden sich TDP-43 Ablagerungen insbesondere in der frontalen und temporalen Großhirnrinde. Diese Regionen sind für das Verhalten, die Persönlichkeit, für Emotionen und Planung sowie für die Sprache einer Person verantwortlich. Im Laufe der Erkrankung verlieren die Nervenzellen in diesen Regionen ihre Funktion und sterben schließlich ab. Das führt zu den typischen klinischen Symptomen der FTD mit sozial unangemessenem Verhalten, impulsiven oder unbedachten Handlungen, Teilnahmslosigkeit und Verlust von Empathie bei gleichzeitig relativ geringer Beeinträchtigung des Gedächtnisses.
Die fatalen Auswirkungen der Protein-Ansammlungen
Bei ALS und FTLD-TDP treten zwei Hauptprobleme mit TDP-43 auf. Das erste ist der Funktionsverlust. Normalerweise ist TDP-43 im Zellkern unter anderem daran beteiligt, dass die RNA im Zellkern richtig zusammengeschnitten wird, sodass korrekte Proteine gebildet werden. TDP-43 spielt da bei Tausenden von RNAs eine Rolle.
Eine weitere Funktion ist in jüngerer Zeit in den Fokus gerückt: TDP-43 hält RNA-Sequenzen unter Kontrolle, die normalerweise nicht in Proteine umgewandelt werden sollen. Wenn TDP-43 ausfällt, passiert etwas, das in der Fachsprache „cryptic exons“ genannt wird. Das bedeutet, dass die Zellen plötzlich falsche Abschnitte der RNA ablesen und dadurch defekte Proteine herstellen. Man könnte sich das so vorstellen, als ob ein Buch fehlerhafte, zufällig eingefügte Seiten hätte, die den Text unverständlich machen. Dieser Fehler in der RNA-Verarbeitung führt zu schwerwiegenden Störungen in den Zellen.
Das zweite Problem ist die Aggregat-Toxizität. TDP-43 beginnt sich außerhalb des Zellkerns zu sammeln und verklumpt zu sogenannten Aggregaten. Diese Proteinablagerungen sind giftig und stören lebenswichtige Zellfunktionen. Es ist, als ob der Arbeitsplatz einer Zelle mit unbrauchbarem Material dermaßen zugestellt wird, dass nichts mehr richtig funktioniert. Die Zelle verliert ihre Fähigkeit, sich zu reparieren, Abfall abzutransportieren und wichtige Signale zu verarbeiten. Die Nervenzellen, die Bewegungen steuern, sterben deshalb ab.
Therapie-Ansätze am Horizont
Für eine Behandlung von ALS und FTLD-TDP will die Forschung unter anderem den Funktionsverlust beheben. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass Stathmin-2, ein wichtiges Protein in Motoneuronen, durch TDP-43-Ablagerungen beeinträchtigt wird. Derzeit befindet sich ein Verfahren in der klinischen Erprobung, mit dem die gestörte Herstellung von Stathmin-2 korrigiert werden soll; möglicherweise kommt es dadurch zu einer Verlangsamung der Erkrankung. Dabei kommen sogenannte Antisense-Oligonukleotide zum Einsatz, ein gentechnisches Werkzeug.
Weitere Ansätze zielen darauf ab, die Ablagerung von TDP-43 direkt zu behindern oder die Ablagerungen aufzulösen. Das könnte durch Immuntherapien gelingen, in denen Antikörper gegen „krankes“ TDP-43 gebildet werden, um dadurch den Abbau dieser Ablagerungen zu erreichen.