Alpha-Synuclein: Der Auslöser von Parkinson
Das Alpha-Synuclein ist das Schlüsselprotein bei der Parkinson-Krankheit: Nahezu jede Patientin und jeder Patient hat in den Gehirnzellen eine hohe Dosis des Proteins. Es kommt zwar im Körper ganz natürlich vor und hilft bei der Signalübertragung im Gehirn – aber problematisch wird es dann, wenn es sich krankhaft verändert. In der Wissenschaft ist von einer „Fehlfaltung“ die Rede: Proteine entstehen dadurch, dass sich Aminosäuren zu einer räumlichen Struktur zusammenfinden. Wenn es dabei zu Abweichungen vom Bauplan kommt, wird das als Fehlfaltung bezeichnet. Fehlgefaltetes Alpha-Synuclein lagert sich bei Parkinson-Patienten in den Nervenzellen ab und richtet dadurch Schaden an.
In den Fokus der Wissenschaft rückte das Protein im Jahr 1997: Forschende fanden zunächst heraus, dass in der seltenen familiären Form von Parkinson das fehlgefaltete Alpha-Synuclein die Krankheit auslösen kann. Kurz darauf die nächste Entdeckung: Die charakteristischen Lewy-Körper, die sich als Ablagerungen in den Nervenzellen von Parkinson-Patienten bilden, bestehen zu großen Teilen aus Alpha-Synuclein. Die Lewy-Körper gaben der Forschung bis dahin über viele Jahre hinweg Rätsel auf. Der Zusammenhang zwischen Alpha-Synuclein und Parkinson war damit erhärtet. Inzwischen ist nach weiteren Forschungsarbeiten nachgewiesen, dass die fehlgefalteten Alpha-Synuclein-Proteine die krankhaften Veränderungen einer Parkinson-Erkrankung auslösen: Sie schädigen verschiedene Nervenzellen und töten insbesondere diejenigen Neuronen ab, in denen Dopamin gebildet wird. Dies verursacht die typischen motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit.
Eine Kettenreaktion durch das gesamte Gehirn
Das Tückische ist, dass die Fehlfaltung der Proteine gewissermaßen ansteckend wirkt. Wie bei einer Kettenreaktion setzt sich die Fehlfaltung, wenn sie in einem Teil des Gehirns auftaucht, auch in den angrenzenden Bereichen fort. Die unterschiedlichen Stadien einer Parkinson-Erkrankung lassen sich deshalb räumlich verorten: Am Anfang entsteht die Synuclein-Pathologie – also die Ansammlung der fehlgefalteten Proteine – üblicherweise im unteren Hirnstamm und breitet sich dann im weiteren Verlauf in die benachbarten Gehirnregionen aus. Je nach dem, wofür die gerade befallenen Hirnregionen zuständig sind, machen sich dann auch die Symptome der Krankheit bemerkbar.
Unklar ist noch, was die Fehlfaltungen hervorruft. Warum also erkranken manche Menschen an Parkinson und andere nicht? Als wahrscheinlich gilt, dass das Alter dabei eine Rolle spielt: Fehlgefaltete Alpha-Synuclein-Proteine treten demnach auch schon bei jungen Menschen auf, allerdings kommen die Nervenzellen bei ihnen noch problemlos damit klar – die fehlgefalteten Proteine werden durch die körpereigene Müllabfuhr abgebaut und entsorgt, bevor sie Schaden anrichten können. Offenbar nimmt aber mit zunehmendem Alter die Fähigkeit der Nervenzellen ab, die Aggregate abzubauen. Das gilt als eine der wahrscheinlichen Erklärungen. Erschwerend dürften auch noch äußere Einflüsse hinzukommen: Durch Pestizide beispielsweise, aber auch durch verschiedene Entzündungen im Laufe des Lebens entstehen mehr Fehlfaltungen, bis irgendwann die körpereigenen Systeme nicht mehr mit dem Abbau hinterherkommen. Die GBA-Mutation ist ebenfalls ein Faktor, die den Abbau bremst.
Wirkstoffe im Kampf gegen die Fehlfaltung
Die fehlgefalteten Proteine bewegen sich zunächst frei in den Nervenzellen und sind in diesem Stadium vermutlich am gefährlichsten. Nach und nach verklumpen sie mit anderen Proteinen. Die Levy-Körper, in denen sich tausende von fehlgefalteten Alpha-Synuclein-Proteinen befinden, kann man sich wie nukleares Endlager vorstellen: Manche Nervenzellen schaffen es, die problematischen Proteine dorthin auszulagern und damit gewissermaßen unschädlich zu machen. Auf die Krankheitsentwicklung haben die Lewy-Körper deswegen keine Auswirkung – sie sind lediglich der sichtbarste Hinweis darauf, dass in den Nervenzellen eine große Zahl von fehlgefalteten Proteinen vorhanden ist.
Derzeit werden in einer ganzen Reihe von Studien verschiedene Medikamente erprobt, die das fehlgefaltete Alpha-Synuclein beseitigen sollen. Die dabei getesteten Wirkstoffe greifen mit jeweils anderen Strategien an, denn es ist nicht leicht, innerhalb der Zellen an die Proteine heranzukommen. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gehen davon aus, dass ein solches Präparat im besten Falle das Fortschreiten der Erkrankung verhindern kann. Eine Heilung gilt hingegen als unwahrscheinlich, weil in den Nervenzellen bereits ein großer Schaden entstanden ist. Voraussetzung für diese Therapiestudien ist es, die Menge und die Art der Fehlfaltung von Synuklein im Pateinten zu bestimmen. Dazu wurden in mehreren Standorten des DZNE sogenannte Seed Amplification Assays entwickelt und validiert (z. B. hier).