GBA1: Ein mutiertes Gen sorgt für rasante Alterungs-Prozesse
Lange Jahre verbanden Ärztinnen und Ärzte das GBA1-Gen mit einer einzigen Krankheit: mit Morbus Gaucher. Diese seltene Erbkrankheit führt zu einer massiven Vergrößerung von Milz und Leber und befällt das Knochenmark, teilweise werden auf längere Sicht sogar Knochen zerstört. Erst allmählich entdeckte die Forschung einen ganz neuen Zusammenhang: Eltern und andere Angehörige von Gaucher-Kindern erkranken überdurchschnittlich oft an Parkinson. Dank neuester Methoden der Gen-Analyse konnte die Wissenschaft inzwischen systematisch das GBA1-Gen bei Parkinson-Kranken untersuchen. Das Ergebnis: Eine Mutation im GBA1-Gen gilt heute als häufigster und wichtigster genetischer Risikofaktor für die Entstehung von Parkinson.
Das Wirk-Prinzip dahinter ist nicht bis ins letzte Detail bekannt, aber funktioniert vereinfacht gesagt folgendermaßen: Das GBA1-Gen enthält den Bauplan für das Enzym Glucocerebrosidase. Dieses Enzym ist ein wichtiger Bestandteil der körpereigenen Müllabfuhr. Es baut Reststoffe in den Nervenzellen ab, die sich durch die natürlichen Prozesse in den Zellen automatisch bei jedem Menschen bilden. Je älter ein Mensch wird, desto mehr Reste fallen an, und wenn sie nicht abgebaut werden, lagern sie sich ab.
Häufigste genetische Ursache für Parkinson
Wenn nun eine Mutation des GBA1-Gens vorliegt, sorgt sie dafür, dass das zugehörige Enzym weniger aktiv ist. So kommt es dazu, dass bei Parkinson-Patienten das Eiweiß namens Alpha-Synuclein nicht mehr gut genug abgebaut wird. Stattdessen kommt es zu einer Fehlfaltung; das Eiweiß wird abgelagert – und genau dieses fehlgefaltete Alpha-Synuclein löst Fehlfunktionen der Nervenzellen aus und sorgt schließlich sogar dafür, dass sie absterben.
Besonders an GBA1-Mutationen ist, dass sie bei Menschen aller ethnischen Herkünfte in relevanter Häufigkeit auftreten – das unterscheidet sie von den Mutationen an anderen Risiko-Genen für Parkinson. Damit ist GBA1 der häufigste genetische Faktor bei der Entstehung von Parkinson, der bei 5 bis 15 Prozent aller Parkinson-Patienten auf der ganzen Welt auftritt. Dass „Mutationen“ im Plural steht, ist kein Zufall: Rund 300 verschiedene Mutationen in GBA1 sind in der Forschung derzeit bekannt, die jeweils auf einem anderen Abschnitt des Gens auftreten. Ihre Auswirkungen unterscheiden sich, weshalb in großen Parkinson-Zentren für jeden Patienten und jede Patientin nicht nur analysiert wird, ob eine GBA1-Mutation vorliegt, sondern auch, um welche davon es sich handelt.
Die Parkinson-Demenz als Kennzeichen der GBA1-Mutation
Das Besondere an Parkinson ist die Heterogenität der Krankheit: Sie kann durch verschiedene Auslöser hervorgerufen werden, die jeweils einen anderen Verlauf zur Folge haben. Kennzeichnend für die GBA1-Variante von Parkinson ist, dass die Betroffenen im Schnitt zehn Jahre jünger sind als bei den anderen Parkinson-Varianten. Hinzu kommt, dass die Krankheit bei ihnen üblicherweise schneller verläuft. Der verminderte Abbau von Alpha-Synuclein führt zu einer schnelleren Ausbreitung dieses Eiweißes.
Kennzeichnend für die GBA1-Variante von Parkinson ist außerdem, dass die Patientinnen und Patienten in den meisten Fälle eine Parkinson-Demenz entwickeln. Diese Demenz unterscheidet sich signifikant beispielsweise von Alzheimer, weil die Betroffenen nicht vergessen, wer sie sind und wo sie wohnen, aber stattdessen ihre Flexibilität verlieren: So fällt es ihnen beispielsweise schwer, mehrere Aufgaben parallel zu erledigen.
GBA1 als Blaupause für Stoffwechselprozesse
Die Parkinson-Erkrankung ist nur in zehn Prozent aller Fälle genetisch bedingt – so wie bei jenen Patienten aus den Familien mit Morbus Gaucher. Weitaus häufiger ist die sporadische Variante. Die krankmachenden Stoffwechselwege allerdings, die in den Nervenzellen ablaufen, sind in beiden Fällen ähnlich. Was die Forschung also bei den Patientinnen und Patienten mit genetisch bedingter Erkrankung herausfindet, ist auch für die sporadische Variante prototypisch. Es gibt also die Hoffnung, dass ein Medikament vielen Betroffenen helfen könnte.
Derzeit sind mehrere weitere Studien in Vorbereitung. Eine von ihnen mit dem Titel PreCoDe, die unter Beteiligung des DZNE stattfindet, zielt darauf ab, die Demenz bei GBA1-Patientinnen und –Patienten zu verlangsamen oder sogar zu verhindern.