Gemischte zerebrale Pathologien und kognitives Altern
Prof. Dr. habil. Stefanie Schreiber
Gruppenleiterin
Haus 64, Raum 328
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg

stefanie.schreiber@dzne.de
 +49 391 67-15001

Die sporadische zerebrale Mikroangiopathie und Amyloid-ß (Aß)-Ansammlungen werden häufig gemeinsam im alternden Gehirn nachgewiesen. Ihnen wird ein additiver Effekt in der Beschleunigung kognitiver Alterungsprozesse bis hin zur Demenz zugesprochen. Das mögliche kausale Zusammenspiel dieser Veränderungen ist bisher kaum untersucht, dessen Verständnis aber eine wichtige Voraussetzung zur Entwicklung innovativer präventiver und therapeutischer translationaler Ansätze gegen kognitive Abbauprozesse im Alter. Unsere Forschungsaktivität fokussiert auf genau dieses Zusammenspiel unter Verwendung humaner und experimenteller Daten.

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Wir arbeiten auf dem Gebiet der humanen und experimentellen zerebralen Mikroangiopathie. Unsere humane Forschung konzentriert sich auf große Kohorten-Studien von Patienten, die an hypertensiver Arteriopathie (HA) und zerebraler Amyloidangiopathie (CAA) leiden. Unser besonderes Interesse gilt dabei dem Verständnis der Erkrankungen von Patienten, die sowohl HA- als auch CAA-bezogene Merkmale aufweisen. Des Weiteren werden Mikroangiopathie-Patienten mittels ultrahochauflösender 7T MRT, Lifestyle- und kognitiven Tests sowie Biomarker-Analysen untersucht (zusammen mit Prof. Dr. Emrah Düzel und Prof. Dr. Anne Maaß, DZNE Magdeburg).

Experimentell verwenden wir die spontan hypertensive stroke-prone Ratte (SHRSP), ein geeignetes nicht-transgenes Modell der zerebralen Mikroangiopathie, um das Zusammenspiel zwischen HA und CAA zu untersuchen. Mit der intravitalen 2-Photonen-Mikroskopie konnten wir zeigen, dass die HA als altersabhängige Kaskade voranschreitet, beginnend mit einem Gefäßwandschaden sowie einer Blutfluss-Reduktion, die in der Ausbildung nicht-okkludierender und letztendlich okkludierender Thromben resultiert (Abbildung 1A-E). Einhergehend mit einem fortgeschrittenen Gefäßschaden / einer Thrombusbildung konnten wandadhärente Aβ-Akkumulationen in Form einer CAA nachgewiesen werden (Abb. 1D-E). Folglich scheint die Anwesenheit einer (schweren) HA die Entstehung und Entwicklung einer CAA zu begünstigen.

Zusammen mit Prof. Dr. Alexander Dityatev, DZNE Magdeburg untersuchen wir darüber hinaus in verschiedenen experimentellen Mikroangiopathie-Modellen den Zusammenhang von Gefäßwandschädigung, Veränderungen der extrazellulären Matrix und synaptischer Plastizität.

Darüber hinaus arbeiten wir (zusammen mit Prof. Dr. Michael Sendtner, Institut für Klinische Neurobiologie, Universität Würzburg) am Verständnis der genetischen Basis der zerebralen Mikroangiopathie und deren Einfluss auf das Verhalten der experimentellen Mikroangiopathie-Modelle (zusammen mit Prof. Dr. Axel Becker, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg).

In Kooperation mit Prof. Dr. Ildiko Dunay, Institut für Inflammation und Neurodegeneration, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, liegt unser Schwerpunkt des Weiteren auf der Untersuchung von Blut-Hirn-Schranken-Störungen, Schäden der neurovaskulären Einheit und assoziierter (perivaskulärer) Inflammation bei zerebraler Mikroangiopathie.

Abbildung 1: Intravitale Kaskade der HA und die damit verbundene Entwicklung der CAA in SHRSP.

A zeigt ein nicht-pathologisches Gefäß ohne HA-Phänomene (Stadium 0). Die HA wird durch einen Gefäßwandschaden und eine Blutfluss-Reduktion initiiert, die durch die Akkumulation von Dextran in der Gefäßwand (B, Stadium 1A) oder von Dextran im Gefäßlumen (C, Stadium 1B) charakterisiert ist. Diese initiale Pathologie führt zur Ausbildung von nicht-okkludierenden Erythrozyten-Thromben (D, Stadium 2), die mit einer signifikanten Blutfluss-Reduktion einhergehen und die Ausbildung von perivaskulären Amyloid-Akkumulationen und einer CAA begünstigen. Diese vaskuläre Amyloid-Pathologie findet sich zudem vermehrt in Gefäßen mit okkludierenden Thromben (E, Stadium 3). CAA - zerebrale Amyloidangiopathie, HA - hypertensive Arteriopathie, SHRSP - spontan hypertensive stroke-prone Ratten.

Jandke et al. 2018 Brain Pathology

Der zweite Schwerpunkt der Gruppe befasst sich mit dem Verständnis der Pathophysiologie und des Krankheitsverlaufs der amyotrophen Lateralsklerose (ALS; zusammen mit Prof. Dr. Stefan Vielhaber, Klinik für Neurologie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg). Wir wenden in diesem Zusammenhang die ultrahochauflösende 7T MRT des Motorkortex (zusammen mit Dr. Esther Kühn, Institut für Kognitive Neurologie und Demenzforschung, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg) und des peripheren Nervensystems sowie die 7T Magnetresonanzneurographie (MRN) Ultraschall-Fusionsbildgebung an. Zusammen mit Prof. Dr. Ildiko Dunay untersuchen wir weiter die Existenz eines entzündlichen Phänotyps bei der ALS.

Schlüsselpublikationen

Schreiber S, Spotorno N, Schreiber F, Acosta-Cabronero J, Kaufmann J, Machts J, Debska-Vielhaber G, Garz C, Bittner D, Hensiek N, Dengler R, Petri S, Nestor P, Vielhaber S. Significance of CSF NfL and tau in ALS. Journal of Neurology. 2018 Oct 31; 265:2633-2645. doi: 10.1007/s00415-018-9043-0
Acosta-Cabronero J, Machts J, Schreiber S, Abdulla S, Kollewe K, Petri S, Spotorno N, Kaufmann J, Heinze HJ, Dengler R, Vielhaber S, Nestor PJ. Quantitative susceptibility MRI to detect brain iron in amyotrophic lateral sclerosis. Radiology. 2018 Jul 24; 289 doi: 10.1148/radiol.2018180112
Jandke S, Garz C, Schwanke D, Sendtner M, Heinze HJ, Carare RO, Schreiber S. The association between hypertensive arteriopathy and cerebral amyloid angiopathy in spontaneously hypertensive stroke-prone rats. Brain Pathol. 2018 Nov 05; 28:844-859. doi: 10.1111/bpa.12629
Stefanie Schreiber, Frank Schreiber, Grazyna Debska-Vielhaber, Cornelia Garz, Nathalie Hensiek, Judith Machts, Susanne Abdulla, Reinhard Dengler, Susanne Petri, Peter J. Nestor, Stefan Vielhaber. Differential involvement of forearm muscles in ALS does not relate to sonographic structural nerve alterations. Clinical Neurophysiology. 2018 Jun 30; 129:1438-1443. doi: 10.1016/j.clinph.2018.04.610
Schreiber S, Schreiber F, Lockhart S, Horng A, Bejanin A, Landau S, Jagust W. AD-signature neurodegeneration and APOE genotype in MCI SNAP. JAMA Neurology. 2017 Jun 01; 74:650-659. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.5349

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