Klinische Neurogenetik
Prof. Dr. Ludger Schöls
Gruppenleiter
c/o Abteilung Neurologie
Hoppe-Seyler-Str. 3
72076 Tübingen

ludger.schoels@dzne.de
 +49 7071 29-80445

Forschungsschwerpunkte

Unsere Gruppe ist auf translationale Forschung bei neurogenetischen Erkrankungen wie zerebellären Ataxien und Hereditären Spastischen Spinalparalysen (HSP) ausgerichtet. Mittels Exom- und Genomsequenzierung versuchen wir die genetischen Ursachen dieser Erkrankungen aufzudecken, da dies für unsere Patienten die molekulare Diagnose sichert aber auch ein Fenster zur Erforschung der Pathophysiologie und Entwicklung kausaler Therapien eröffnet.

Die Patienten werden in unsere Spezialambulanzen in Studien eingeschlossen, die Maße für Progression dieser seltenen Erkrankungen entwickeln. Außerdem Bitten wir unsere Patienten um Blut- und Gewebeproben wie DNA, RNA, Serum, PBMC, Urin, Liquor und Hautbiopsien, die wir in unsere Biobank einbringen und für die Entwicklung von Biomarkern nutzen, die die Erkrankungsaktvität anzeigen.

Die klinischen Studien werden im Labor durch Arbeiten an Zellkulturmodellen der Erkrankungen komplementiert. Aus Hautbiopsien unserer Patienten werden induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) reprogrammiert, die wiederum zu Neuronen differenziert werden, die genetisch identisch mit den Patienten sind und genau den Zelltyp repräsentieren, der von der Erkrankung betroffen ist. So können wir sehr frühe Schritte in der Krankheitsentstehung untersuchen und Ansatzpunkte für neue Therapien identifizieren. Substanzen, die sich in den krankheitsspezifischen neuronalen Kulturen als hilfreich erweisen, werden schließlich in Therapiestudien in der Klinik an den Patienten getestet.

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Jüngst konnten wir für die spastische Spinalparalyse Typ 5 (SPG5) paradigmatisch den Erfolg eines translationalen Forschungsansatzes zeigen. SPG5-Patienten entwickeln eine spastische Gangstörung, die nach ca. 20 Jahren zum Verlust der Gehfähigkeit führt. Die langsame Progredienz und die Seltenheit der SPG5 (etwa 1 : 1.000.000) machen es unmöglich, in einer rein klinischen Studie die Wirksamkeit eines Medikaments nachzuweisen. In einer solchen Konstellation ist es entscheidend, einen Biomarker zur Verfügung zu haben, der kausal mit dem Erkrankungsprozess assoziiert ist. Wir konnten zeigen, dass bei der SPG5 27-Hydroxycholesterol (27-OHC) (i) sowohl im Serum als auch im Liquor von SPG5-Patienten stark erhöht ist und (ii) mit der Schwere der klinischen Symptomatik korreliert. (iii) In humanen Nervenzellkulturen aus iPS-Zellen führt 27-OHC in ähnlichen Konzentrationen wie bei SPG5-Patienten zu reduziertem Axonwachstum.

Auf diesem Hintergrund nutzten wir die enge Korrelation zwischen 27-OHC-Spiegel und Cholesterinspiegel um für die SPG5 einer Studie mit dem Cholesterinsenker Atorvastatin zu initiieren. Wir konnten zeigen, das unter 40 mg Atorvastatin pro Tag die 27-OHC-Spiegel bei SPG5-Patienten innerhalb von 9 Wochen um 30% sanken. Dieses Beispiel zeigt das Potential von Therapieansätzen, die essentielle Schritte der Pathogenese adressieren. Strikte genetische Stratifizierung der Patientenkohorte war der Schlüssel dafür, dass diese Studie an nur 7 Patienten pro Gruppe (Atorvastatin und Placebo) einen Wirkungsnachweis erbringen konnte, da jeder Patient in der Verumgruppe und keiner in der Placebogruppe auf die Therapie ansprach (Schöls et al. Brain 2017).

Schlüsselpublikationen

Schöls L, Rattay TW, Martus P, et al. Hereditary spastic paraplegia type 5: natural history, biomarkers and a randomized controlled trial. Brain. 2017 Jan 01; 140:3112-27. doi: 10.1093/brain/awx273
Rebecca Schüle, Sarah Wiethoff, Peter Martus, Kathrin N. Karle, Susanne Otto, Stephan Klebe, Sven Klimpe, Constanze Gallenmüller, Delia Kurzwelly, Dorothea Henkel, Florian Rimmele, Henning Stolze, Zacharias Kohl, Jan Kassubek, Thomas Klockgether, Stefan Vielhaber, Christoph Kamm, Thomas Klopstock, Peter Bauer, Stephan Züchner, Inga Liepelt-Scarfone, Ludger Schöls. Hereditary spastic paraplegia: Clinicogenetic lessons from 608 patients. Annals of Neurology. 2016 Mar 31; 79:646-658. doi: 10.1002/ana.24611
Schöls L, Reimold M, Seidel K, et al. No parkinsonism in SCA2 and SCA3 despite severe neurodegeneration of the dopaminergic substantia nigra. Brain. 2015 Jan 01; 138:3316-26. doi: 10.1093/brain/awv255
Synofzik M, Haack TB, Kopajtich R, et al. Absence of BiP co-chaperone DNAJC3 causes diabetes mellitus and multisystemic neurodegeneration. American Journal of Human Genetics. 2014 Jan 01; 95:689-97. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.10.013
Spyridon Theofilopoulos, William J. Griffiths, Peter J. Crick, Shanzheng Yang, Anna Meljon, Michael Ogundare, Satish Srinivas Kitambi, Andrew Lockhart, Karin Tuschl, Peter T. Clayton, Andrew A. Morris, Adelaida Martinez, M. Ashwin Reddy, Andrea Martinuzzi, Maria T. Bassi, Akira Honda, Tatsuki Mizuochi, Akihiko Kimura, Hiroshi Nittono, Giuseppe De Michele, Rosa Carbone, Chiara Criscuolo, Joyce L. Yau, Jonathan R. Seckl, Rebecca Schüle, Ludger Schöls, Andreas W. Sailer, Jens Kuhle, Matthew J. Fraidakis, Jan-Åke Gustafsson, Knut R. Steffensen, Ingemar Björkhem, Patrik Ernfors, Jan Sjövall, Ernest Arenas, Yuqin Wang. Cholestenoic acids regulate motor neuron survival via liver X receptors. Journal of Clinical Investigation. 2013 Dec 31; 124:4829-4842. doi: 10.1172/JCI68506

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