Forschungsschwerpunkte

Unter Verwendung tiefer (endo-)phänotypischer Daten, die im Rahmen bevölkerungsbezogener und klinischer Kohortenstudien gewonnen wurden, wollen wir durch die Anwendung epidemiologischer und bioinformatischer Ansätze die Risikofaktoren, Ursachen sowie Marker neurodegenerativer Erkrankungen identifizieren. Gegenwärtig liegt der Schwerpunkt meiner Gruppe auf den folgenden drei Projekten:

“Tandem Repeats”-Variationen als Modifikatoren der Gehirnstruktur und -funktion.

Bis vor kurzem ging man davon aus, dass genomische Wiederholungsvariationen in DNA für die menschliche Gesundheit nur dann relevant sind, wenn sie zu extrem großen Expansionen mutiert sind, die mehrere erbliche neurodegenerative Krankheiten wie die Huntington-Krankheit und mehrere spinozerebelläre Ataxien verursachen. Wir haben jedoch kürzlich festgestellt, dass 1) Polyglutamin-assoziierte Allele mit Cytosin-Adenin-Guanin (CAG)-Wiederholungslängen im mittleren oder pathologischen Bereich in der Allgemeinbevölkerung viel häufiger vorkommen als bisher angenommen, 2) sogar CAG-Wiederholungsvariationen im normalen Bereich als Modifikatoren der kognitiven Funktion, Depressionsrisiko und Körpergewicht in der Allgemeinbevölkerung wirken können, und 3) bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen wie M. Huntington, Parkinson und Alzheimer können DNA-Wiederholungsvariationen Krankheitsmerkmale wie Alter des Anfangs und Schwere der Symptome verändern. Um neue genetische Risikofaktoren und kausale Mechanismen zu identifizieren, die an der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt sind, untersuchen wir derzeit die Beziehung zwischen einer großen Anzahl von DNA-Wiederholungen enthaltenden genomischen Loci und detaillierten (auf MR-Bildgebung basierenden) Messungen der Gehirnstruktur, Konnektivität und Funktion in der Allgemeinbevölkerung.

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Aufklärung der neuroanatomischen Grundlagen der Motorik über die Lebensspanne.

Eine Verschlechterung der motorischen Funktion ist ein frühes Merkmal vieler neurodegenerativer Erkrankungen, wohingegen körperliche Aktivität vor Neurodegeneration und kognitivem Rückgang schützen kann. Die Aufklärung der neuroanatomischen Grundlagen der motorischen Dysfunktion über die Lebensspanne hinweg ist daher sowohl für die Identifizierung früher Marker von neurodegenerativen Erkrankungen als auch für die Entwicklung wirksamerer präventiver und therapeutischer Strategien gegen diese Erkrankungen von entscheidender Bedeutung. Daher wollen wir hier in der bevölkerungsbezogenen Rheinlandstudie den Zusammenhang zwischen akzelerometerbasierter körperlicher Aktivität sowie “Inertial Motion Sensor”-basierter Ganzkörpermotorik mit der strukturellen Integrität und Konnektivität relevanter Hirnregionen über die Lebensspanne hinweg untersuchen.

Hypothalamische Dysfunktion als Treiber des altersbedingten kognitiven Rückgangs.

Der Hypothalamus ist das wichtigste homöostatische Zentrum des Körpers und spielt eine entscheidende Rolle bei der Modulation der Kognition. Ob die Pathologie des Hypothalamus ein Risikofaktor oder ein Marker für einen kognitiven Rückgang sein könnte, ist jedoch in der Allgemeinbevölkerung mangels einer Hochdurchsatz-Analysemethode nicht untersucht worden. Daher entwickeln wir in diesem Projekt ein neuartiges automatisiertes Parzellierungsverfahren, um hypothalamische Strukturen auf MR-Bildern genau abzugrenzen, und wollen diese Methode anwenden, um die Beziehung zwischen der strukturellen und funktionellen Integrität des Hypothalamus und der kognitiven Funktion in der bevölkerungsbezogenen Rheinlandstudie zu untersuchen.

Schlüsselpublikationen

Gardiner SL, Boogaard MW, Trompet S, de Mutsert R, Rosendaal FR, Gussekloo J, Jukema JW, Roos RA, Aziz NA. High prevalence of carriers of intermediate and pathological polyglutamine disease-associated alleles in large population-based cohorts. JAMA Neurol. 2019 Jan 01; 76:650-656. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.0423
Gardiner SL, Harder AV, Campman YJ, Trompet S, Gussekloo J, Van Belzen MJ, Boogaard MW, Roos RA, Jansen IE, Pijnenburg YA, Scheltens Ph, Van der Flier WM, Aziz NA. Repeat length variations in polyglutamine disease-associated genes modify disease expression in Alzheimer disease. Neurobiol Aging. 2019 Jan 01; 73:230.e9-17. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2018.09.007
Aziz NA, Van der Burg JM, Tabrizi SJ, Landwehrmeyer GB. Overlap between age of onset and progression determinants in Huntington disease. Neurology. 2018 Jan 01; 90:2099-2106. doi: 10.1212/WNL.0000000000005690
Van der Burg JM, Gardiner SL, Ludolph AC, Landwehrmeyer GB, Roos RA, Aziz NA. Body weight is a robust predictor of clinical progression in Huntington disease. Annals of Neurology. 2017 Jan 01; 82:479-483. doi: 10.1002/ana.25007
Aziz NA, Van der Burg JM, Landwehrmeyer GB, Brundin P, Stijnen T, EHDI Study Group; Roos RA. Weight loss in Huntington’s disease increases with higher CAG repeat number. Neurology. 2008 Jan 01; 71:1506-1513. doi: 10.1212/01.wnl.0000334276.09729.0e

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