Selektive Neuronale Verwundbarkeit bei Neurodegenerativen Erkrankungen
Dr. Natalia Rodriguez-Muela
Gruppenleiterin
Tatzberg 41
01307 Dresden

natalia.rodriguez-muela@dzne.de

Forschungsschwerpunkte

Warum wirkt sich eine bestimmte Neuropathologie nicht in gleicher Weise auf alle Neuronen desselben Typs aus? Dies ist eine faszinierende Frage in der Neurodegenerationsforschung, die unbeantwortet bleibt und den Schwerpunkt meines Labors darstellt.

Bei den meisten neurodegenerativen Erkrankungen degenerieren bestimmte neuronale Untergruppen schnell, während andere, die - wenn überhaupt - die gleichen Mutationen tragen, theoretisch analogem Stress ausgesetzt sind und vergleichbare funktionelle Eigenschaften aufweisen, auch in den letzten Stadien der Erkrankung unberührt bleiben. Motoneuronerkrankungen sind eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen Motoneuronen (MNs) des Rückenmarks und / oder der Motorkortex der primär betroffene Zelltyp sind, bei denen dieses verwirrende Merkmal ebenfalls beobachtet werden kann. Unter Verwendung einer Vielzahl von Ansätzen, die von zellbiologischen Techniken über Live-Imaging bis hin zu Genomeditierung und Einzelzellgenomik reichen, und unter Verwendung von hiPSC zusammen mit transgenen Tiermodellen, untersuchen wir die molekularen Mechanismen, die einem solchen selektiven MN-Tod zugrunde liegen. Besonderes Augenmerk legen wir auf die Erforschung der molekularen Grundlagen des Proteostase-Versagens – eine der  wichtigen Ursachen bei der Neurodegeneration - und auf die Untersuchung des Beitrags von zellautonomen und nichtzellautonomen Faktoren zum selektiven MN-Verlust. Unser letztendliches Ziel ist es, den molekularen Ursprung dieser ausgeprägten neuronalen Anfälligkeit zu verstehen, um wirksame Therapeutika zu entwickeln, die auf bestimmte neuronale Subtypen oder Phasen der Krankheit abzielen.

 mehr dazu

Dieser Schlüsselaspekt des selektiven Todes von Motoneuronen bei Motoneuronerkrankungen war mit verfügbaren Mausmodellen nur schwer zu behandeln. Wir verwenden als Hauptmodellsystem einen Ansatz basierend auf humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) und haben festgestellt, dass MNs selbst innerhalb eines einzigen genetischen Hintergrunds eine große Vielfalt von SMN-Leveln aufweisen, die für das Überleben von MN essentiell sind, und dass jene Zellen mit niedrigen SMN-Leveln anfälliger sind zu sterben. Diese Korrelation gilt für MNs, die Mutationen exprimieren, die die häufigsten Motoneuronerkrankungen verursachen (Amyotrophe Lateralsklerose oder ALS und spinale Muskelatrophie oder SMA), und sogar für MNs, die von nicht betroffenen Patienten erhalten wurden. Diese Entdeckung führte zu einem neuen Verständnis der Bedeutung der Zellvielfalt für das Fortschreiten dieser Krankheiten und half zu erklären, warum es eine "überlebende" Population von MN gibt. Es gibt jedoch so viel, dass wir es immer noch ignorieren. Einige der Fragen, die wir beantworten möchten, lautet: Was sind die Hauptähnlichkeiten und -unterschiede zwischen den überlebenden ALS- und SMA-MNs? Gibt es gemeinsame Faktoren bzw. Signal- oder Stoffwechselwege die von allen neuronalen Typen, die bei MNDs nicht betroffen sind, geteilt werden und die ihren Schutz erklären? Was ist die molekulare Basis der SMN-Heterogenität zwischen MN-Populationen? Und schliesslich: Warum degenerieren viele Neuronen, während einige vollständig resistent bleiben?

Schlüsselpublikationen

Rodriguez-Muela N, Parkhitko A, Grass T, Gibbs R, Norabuena E, Perrimon N, Singh R, Rubin LL. Blocking p62/SQSTM1- dependent SMN degradation ameliorates the Spinal Muscular Atrophy disease phenotype. J Clin Invest. 2018 Jul 02; 127:3008-3023. doi: 10.1172/JCI95231
Rodriguez-Muela N1*, Litterman NK1, Norabuena EM, Mull JL, Galazo MJ, Sun C, Ng SY, Makhortova NR, White A, Lynes MM, Chung WK, Davidow LS, Macklis JD, Rubin LL. Single-Cell Analysis of SMN Reveals Its Broader Role in Neuromuscular Disease. Cell Reports. 2017 Feb 07; 18:1484-1498. doi: 10.1016/j.celrep.2017.01.035
Ng SY1, Soh BS1, Rodriguez-Muela N, Hendrickson DG, Price F, Rinn JL, Rubin LL. Genome-wide RNA-Seq of Human Motor Neurons Implicates Selective ER Stress Activation in Spinal Muscular Atrophy. Cell Stem Cell. 2015 Nov 05; 17:569-84. doi: 10.1016/j.stem.2015.08.003
Rodríguez-Muela N, Koga H, et al. Balance between autophagic pathways preserves retinal homeostasis. Aging Cell. 2019 Aug 02; 12:478-88. doi: 10.1111/acel.12072
Rodríguez-Muela N, Germain F, et al. Autophagy promotes survival of retinal ganglion cells after optic nerve axotomy in mice. Cell Death Differ. 2019 Aug 02; 19:162-9. doi: 10.1038/cdd.2011.88

Info-Hotline

Donnerstags 13.30-16.30 Uhr

Für Patienten 0800-7799001

(kostenlos)

Für Ärzte 01803-779900

(9 Cent/Min. dt. Festnetz, mobil evtl. teurer)

Informieren Sie sich bei uns Cookie-frei. Wir würden uns jedoch freuen, wenn Sie statistische Cookies zulassen würden. Ihr Browser erlaubt das setzen von Cookies:
Mehr dazu finden Sie in unserer Datenschutzerklärung.