Proteinprozesse in der Neurodegeneration
Susanne Wegmann, PhD, Dipl.-Ing.
Gruppenleiterin
c/o Charite Universitaetsmedizin Berlin
Chariteplatz 1
10117 Berlin

susanne.wegmann@dzne.de
 +49 30 539099

Forschungsschwerpunkte

Proteine ​​sind die „Arbeitstiere“ der Zellen und ermöglichen nahezu alle zellulären Funktionen, von der Genomorganisation über Signalkaskaden bis hin zur mechanischen Unterstützung von Zellstrukturen und dem Transport von Molekülen. Neuronen sind besonders inhomogene, nicht-teilende Zellen mit extrem langen Fortsätzen und verschiedenen Mikroumgebungen, welche eine robuste Regulierung der hochspezialisierten Proteinprozesse und -funktionen in den verschiedenen Kompartimenten und Situationen verlangen. In neurodegenerativen Erkrankungen und während des Alterns können sich Proteinwirkungen ändern, und häufig kommt es zu Funktionsverlust, Fehlfunktionen und Aggregation von Proteinen.

In unserer Arbeitsgruppe verwenden wir ein breites Spektrum experimenteller Methoden und Techniken – von biophysikalische und biochemische Techniken, über Zellkultur und Tiermodelle, hin zu postmortalem human Gewebe -, um die Wirkungen von Proteinen während ihrer normalen Funktion und Fehlfunktion im erkrankten Gehirn zu zu verstehen. Dabei fokussieren wir uns derzeit auf das intrinsisch ungefaltete neuronale Mikrotubuli-assoziierte Tau-Protein, welches in mehreren neurodegenerativen Erkrankungen aggregiert. Desweiteren scheint tau eine Vielzahl weiterer Funktionen in der Zelle zu haben.

Durch die Identifizierung „ungewöhnlicher“ Funktionen von Tau (und anderen Proteinen) im Gehirn, versuchen wir neue therapeutischer Ansätze zu entwickeln.

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An den folgenden Forschungsfeldern wird momentan in unserer Gruppe gearbeitet:

1. Fluessigphasenseparation und Kondensation von Tau und anderen Proteinen in der Neurodegeneration.

Die reversible Bildung von Stressgranules in Zellen unterliegt dem Prozess der Fluessigphasenseparation (LLPS) von RNA-Bindungsproteinen; unter abnormalen Bedingungen kann LLPS zu Proteinaggregation führen z.B. im Fall von FUS und TDP-43 in ALS. Wir und andere haben gezeigt, dass auch Tau phasenseparieren und in Folge aggregieren kann (Wegmann et al, EMBO J 2018). Wir untersuchen nun die Rolle von Tau Phasenseparation in der Alzheimer’s Krankheit und in Tauopathien.

2. Tau Interaktionen mit neuronalen Proteinkomplexen.

In der Alzheimer’s Krankheit wird das ansonsten axonale Tau-Protein (hyper)phosphoryliert und taucht im Zellkoerper auf. Dort kann es fälschlich mit intrazellulären Molekülen und Strukturen wechselwirken, z. B. mit dem Zellkern und den Proteinen in der Zellkernmembran. Wir konnten zeigen, dass Tau mit Proteinen (Nucleoporinen) der Kernpore  interagieren und die essentielle Funktion der Pore für den nucleo-zytoplasmatischen Transport stören kann (Eftekharzadeh et al, Neuron 2018). Wir interessieren uns nun für die molekularen Mechanismen und die zellulären Konsequenzen dieser Wechselwirkungen.

3. Selektive Vulnerabilität von Gehrinregionen, die von Neurodegeneration betroffen sind.

Der kognitive Verlust im Verlauf der Alzheimer Krankheit (AD) korreliert mit der fortschreitenden Aggregation von Tau-Proteinen im Gehirn. In sporadischer AD folgt das pathologische Merkmal der Tau-Aggregation einem hierarchischem Muster: die trans-synaptische Übertragung von Tau führt zur Übertragung der Pathologie von der Entorhinalen Kortex zum Hippokampus, und dann durch das limbische System zu frontalen und anderen neokortikalen Bereichen. Wir wollen erforschen, zu welchem Grad selektive Vulnerabilität dieser Hirnregionen für Ätiologie von neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielt.

Schlüsselpublikationen

Bahareh Eftekharzadeh, J. Gavin Daigle, Larisa E. Kapinos, Alyssa Coyne, Julia Schiantarelli, Yari Carlomagno, Casey Cook, Sean J. Miller, Simon Dujardin, Ana S. Amaral, Jonathan C. Grima, Rachel E. Bennett, Katharina Tepper, Michael DeTure, Charles R. Vanderburgh, Bianca T. Corjuc, Sarah L. DeVos, Jose Antonio Gonzalez, Jeannie Chew, Svetlana Vidensky, Fred H. Gage, Jerome Mertens, Juan Troncoso, Eckhard Mandelkow, Xavier Salvatella, Roderick Y.H. Lim, Leonard Petrucelli, Susanne Wegmann, Jeffrey D. Rothstein, Bradley T. Hyman. Tau Protein Disrupts Nucleocytoplasmic Transport in Alzheimer's Disease. Neuron. 2018 Sep 04; 99:925-940.e7. doi: 10.1016/j.neuron.2018.07.039
Susanne Wegmann, Bahareh Eftekharzadeh, Katharina Tepper, Katarzyna M Zoltowska, Rachel E Bennett, Simon Dujardin, Pawel R Laskowski, Danny MacKenzie, Tarun Kamath, Caitlin Commins, Charles Vanderburg, Allyson D Roe, Zhanyun Fan, Amandine M Molliex, Amayra Hernandez-Vega, Daniel Muller, Anthony A Hyman, Eckhard Mandelkow, J Paul Taylor, Bradley T Hyman. Tau protein liquid–liquid phase separation can initiate tau aggregation. EMBO Journal. 2018 Apr 02; 37 doi: 10.15252/embj.201798049
Wegmann S, Maury EA, Kirk MJ, Saqran L, Roe A, DeVos SL, Nicholls S, Fan Z, Takeda S, Cagsal-Getkin O, William CM, Spires-Jones TL, Pitstick R, Carlson GA, Pooler AM, Hyman BT. Removing endogenous tau does not prevent tau propagation yet reduces its neurotoxicity. EMBO J. 2015 Dec 14; 34:3028-41. doi: 10.15252/embj.201592748
Kuchibhotla KV, Wegmann S, Kopeikina KJ, Hawkes J, Rudinskiy N, Andermann ML, Spires-Jones TL, Bacskai BJ, Hyman BT. Neurofibrillary tangle-bearing neurons are functionally integrated in cortical circuits in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jan 07; 111:510-4. doi: 10.1073/pnas.1318807111
Wegmann S, Medalsy ID, Mandelkow E, Müller DJ. The fuzzy coat of pathological human Tau fibrils is a two-layered polyelectrolyte brush. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jan 22; 110:E313-21. doi: 10.1073/pnas.1212100110

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