Molekulare Neuroplastizität
Prof. Dr. Alexander Dityatev
Gruppenleiter
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg

alexander.dityatev@dzne.de
 +49 391 67-24526

Forschungsschwerpunkte

Unsere Versuche zeigen, dass eine Schwächung der neuralen EZM, insbesondere in Form von Hyaluronsäure und Chondrotinsulfat-reichen perineuronalen Netzen, beim Ketamin-Schizophrenie-Modell(Matuszko et al., 2017) zu finden ist und zu epilepsieartiger Aktivität führen kann (Garau et al., 2015). Zu den Mechanismen, die der EZM-Schwächung zugrunde liegen, gehört die Hochregulierung der Aktivität von Matrixmetalloproteinasen, z. B. ADAMTS4/5 und MMP-9. Sie scheinen von dopaminergen und serotoninergen Systemen mit D1-ähnlichen und 5-HT7-Rezeptoren kontrolliert zu werden (Mitlöhner et al., 2017; Bijata et al., 2017).

Unsere wegweisende Arbeit offenbarte die Rolle der EZM bei der synaptischen Plastizität (Saghatelyan et al., 2000; 2001; Bukalo et al., 2001). Beispielsweise unterstützt Tenascin-C die Entstehung der Langzeitpotenzierung (LTP) bei CA3-CA1-Synapsen und die Löschung von Angsterinnerungen durch die Regulierung der spannungsabhängigen L-Typ-Ca2+-Kanäle (Evers et al., 2002; Morellini et al., 2017). In ähnlicher Weise reguliert die Hyaluronsäure die synaptische Plastizität über diese Kanäle (Kochlamazashvili et al., 2010). Ein anderer Mechanismus ist die Kontrolle der axonalen Erregbarkeit durch Heparansulfate. In vivo beeinträchtigt eine Behandlung mit Heparinase die Kontextunterscheidung im Angstkonditionierungsmodell und die oszillatorische Netzwerkaktivität im unteren Theta-Frequenzbandband (Minge et al., 2017).

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In alten Gehirnen und bei Demenz ist die EZM-Expression erhöht. Daher konzentriert sich unsere andauernde Forschung darauf, wie die Hochregulierung der EZM die synaptische Plastizität und Zellerregbarkeit beeinflusst.

Die mechanistischen Untersuchungen EZM-vermittelter Regulierung werden in unserer Gruppe durch die Suche nach wirksamen und sicheren Substanzen ergänzt, die in klinische Studien eingebracht werden können, um bei neurodegenerativen Erkrankungen die neurale EZM anzusteuern. Vielversprechende Moleküle werden in Tiermodellen für Alzheimer, FTD, Tauopathien und Depression und in Neuron-Astrozyt-Kulturen getestet, die aus Patienten-iPSCs gewonnen wurden.

Für die präklinische Charakterisierung von EZM-gerichteten Medikamenten nutzen wir die gängigen synaptischen und kognitiven Untersuchungsmethoden. Außerdem entwickeln wir neue Methoden, um die Rolle der EZM bei der Regulierung der neuralen Netzwerkaktivität zu untersuchen, insbesondere beim Umlernen (Reversal Learning). Zur Beobachtung der funktionalen Dynamik neuraler Netzwerke, der Struktur der Mikroglia und vierteiliger Synapsen verwenden wir Multielektroden-Aufzeichnungen (Senkov et al., 2016) und Zwei-Photonen-Imaging der Ca2+-Indikator-(GCaMP6)-exprimierenden Neuronen oder Mikroglia (fluoreszenzmarkiert bei CX3CR1::GFP-Mäusen) und maßgefertigte AAV-basierte fluoreszierende Sonden für die Markierung der EZM, Prä- und Postsynapsen. Es wird eine Live-Bildgebung des retrosplenialen Kortex von anästhesierten oder wachen Tieren, die sich in einer virtuellen Realität befinden, durchgeführt.

Da die Stimulierung der Synaptogenese bei Alzheimer-Modellen großen Nutzen bringt, ist es unser Ziel, die Synaptogenese durch den Einsatz von synthetischen EZM-ähnlichen Molekülen oder durch das Ansprechen von endogenen extrazellulären Proteinasen zu fördern.

Schlüsselpublikationen

Minge D, Senkov O, Kaushik R, Herde MK, Tikhobrazova O, Wulff AB, Mironov A, van Kuppevelt TH, Oosterhof A, Kochlamazashvili G, Dityatev A, Henneberger C. Heparan Sulfates Support Pyramidal Cell Excitability, Synaptic Plasticity, and Context Discrimination. Cereb Cortex. 2017 Feb 01; 27:903-918. doi: 10.1093/cercor/bhx003
Caiazzo M, Dell'Anno MT, Dvoretskova E, Lazarevic D, Taverna S, Leo D, Sotnikova TD, Menegon A, Roncaglia P, Colciago G, Russo G, Carninci P, Pezzoli G, Gainetdinov RR, Gustincich S, Dityatev A, Broccoli V. Direct generation of functional dopaminergic neurons from mouse and human fibroblasts. Nature. 2011 Jul 03; 476:224-7. doi: 10.1038/nature10284
Kochlamazashvili G, Henneberger C, Bukalo O, Dvoretskova E, Senkov O, Lievens PM, Westenbroek R, Engel AK, Catterall WA, Rusakov DA, Schachner M, Dityatev A. The extracellular matrix molecule hyaluronic acid regulates hippocampal synaptic plasticity by modulating postsynaptic L-type Ca(2+) channels. Neuron. 2010 Jul 15; 67:116-28. doi: 10.1016/j.neuron.2010.05.030
Dityatev A, Schachner M, Sonderegger P. The dual role of the extracellular matrix in synaptic plasticity and homeostasis. Nat Rev Neurosci. 2010 Nov 01; 11:735-46. doi: 10.1038/nrn2898
Dityatev A, Dityateva G, Schachner M. Synaptic strength as a function of post- versus presynaptic expression of the neural cell adhesion molecule NCAM. Neuron. 2000 Jan 01; 26:207-17. doi: 10.1016/S0896-6273(00)81151-4

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