Immunregulation
Dr. Melania Capasso
Gruppenleiterin
Sigmund-Freud-Str. 27
53127 Bonn

melania.capasso@dzne.de
 +49 228 43302325

Forschungsschwerpunkte

Das Immunsystem spielt eine zentrale Rolle bei der Homeostase und seine Veränderungen beeinflussen das Auftreten und den Schweregrad neurodegenerativer Erkrankungen; wir stehen jedoch erst am Anfang, das volle Ausmaß dieser Auswirkungen zu verstehen. Wir wissen, dass sich die Immunzellen im Altersverlauf verändern, aber wir wissen immer noch nicht, wie diese Veränderungen uns anfällig machen oder vor Neurodegeneration schützen.

Das Ziel unserer Forschung ist herauszufinden, wie sich Immunzellen mit dem Alter verändern und wie sich das auf neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer auswirkt. Indem wir neue Signalwege und Moleküle entdecken, die für die Immunregulation während des Alterungsprozesses wichtig sind, streben wir an, neue, potenzielle Therapieziele zu bestimmen.

Insbesondere sind wir daran interessiert, die Funktion des spannungsabhängigen Protonkanals HVCN1 in Immunantworten zu verstehen, sowie die Signalwege in Mikroglia zur Regulierung von Entzündungen (Zusammenfassung in Abb. 1).

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Der spannungsabhängige Protonkanal HVCN1 bei Immunreaktionen

Bei Säugetieren gibt es nur einen spannungsabhängigen Protonkanal: HVCN1. Er wirkt gegen intrazelluläre Säurebildung und Membran-Depolarisation, indem er Protonen entlang des chemischen Gradienten aus der Zelle transportiert. Dabei unterstützt er die Produktion von reaktiver Sauerstoffspezies (Reactive Oxygen Species, ROS) durch das Oxidase-Enzym NADPH (Abb. 2). Wir waren die ersten, die die Rolle von HVCN1 bei der Regulierung von B-Zellantworten beschrieben haben (Capasso et al., Nat Immunol, 2010). Der Verlust des HVCN1 verursacht eine starke Beeinträchtigung der Antikörper-Reaktionen, bedingt durch die reduzierte Signalgebung des B-Zellrezeptors. Dies ist auf eine verminderte ROS-Produktion durch die NADPH-Oxidase zurückzuführen: weniger ROS bedeuten, dass sie nicht mehr zur Oxidase in der Lage sind und hemmen daher Phosphatasen, die an der Signalgebung von B-Zellrezeptoren beteiligt sind. Zudem haben wir auch eine Spleißvariante von HVCN1 beschrieben, die am N-Terminus kürzer und in der Lage ist, größere Ströme zu leiten. Diese ist in B-Zell-Malignomen, wie der chronisch lymphatischen Leukämie, hochreguliert (Hondares et al., PNAS, 2014). Wir untersuchen weiterhin die Rolle von HVCN1 bei CLL im Labor in London, während wir uns auf HVCN1 in myeloischen Zellen und seine potenzielle Rolle in der Alzheimererkrankung hier im DZNE Bonn konzentrieren.

Signalwege, die Entzündungen in gealterten Mikroglia regulieren

Mikroglia sind die Immunzellen des Gehirns, die eine wichtige Rolle in der Homeostase der neuronalen Zellen spielen, aber auch zur Pathologie neurodegenerativer Erkrankungen beitragen. Wir untersuchen Mikroglia, um Signalwege nachzuweisen, die ihre Entzündungsreaktionen regulieren und wie sie sich mit dem Alter verändern. Insbesondere untersuchen wir derzeit Veränderungen im mTOR-Signalweg in gealterten Mikroglia und wie sich diese auf die Entzündungsreaktionen der Mikroglia auswirken.

Schlüsselpublikationen

Montfort A, Pearce O, Maniati E, Vincent BG, Bixby L, …, Capasso M, et al. A Strong Bcell Response Is Part of the Immune Landscape in Human High-Grade Serous Ovarian Metastases. Clin Cancer Res. 2017 Jan 01; 23:250-262. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0081
Hondares E, Brown MA, Musset B, Morgan D, Cherny VV,…, Capasso M. Enhanced activation of an amino-terminally truncated isoform of the voltage-gated proton channel HVCN1 enriched in malignant B cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jan 01; 111:18078-83. doi: 10.1073/pnas.1411390111
Capasso M, Bhamrah MK, Henley T, Boyd RS, Langlais C, Cain K, et al. HVCN1 modulates BCR signal strength via regulation of BCR-dependent generation of reactive oxygen species. Nat Immunol. 2010 Jan 01; 11:265-72. doi: 10.1038/ni.1843
Morgan D, Capasso M, Musset B, Cherny VV, Ríos E, Dyer MJ, et al. Voltage-gated proton channels maintain pH in human neutrophils during phagocytosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jan 01; 106:18022-7. doi: 10.1073/pnas.0905565106
Russell LJ, Capasso M, Vater I, Akasaka T, Bernard OA, Calasanz MJ, et al. Deregulated expression of cytokine receptor gene, CRLF2, is involved in lymphoid transformation in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2009 Jan 01; 114:2688-98. doi: 10.1182/blood-2009-03-208397

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