Alzheimer: Staffellauf entfacht „Nervenfeuer“ im Kopf

Ein Interview mit dem Bonner Neurowissenschaftler Michael Heneka

Eine Entzündung – auch „Inflammation“ genannt – bezeichnet die Reaktion des Körpers auf einen gefährlichen Reiz, wie Schadstoffe oder Krankheitserreger. Auch das Immunsystem des Gehirns verfügt über derlei Abwehrmechanismen: Man spricht dann von „Neuroinflammation“. In jüngsten Jahren hat sich herausgestellt, dass solche Vorgänge für neurodegenerative Erkrankungen von Bedeutung sind. Ein Team um DZNE-Forscher Michael Heneka präsentierte dazu unlängst neue Befunde im Wissenschaftsjournal Nature. Das renommierte Fachmagazin kürte sie zur Titelgeschichte. Im Mittelpunkt: Erkrankungen des Gehirns, die mit der Ablagerung sogenannter Tau-Proteine einhergehen. Zu diesen „Tauopathien“ zählen beispielsweise die Alzheimer-Erkrankung und die Frontotemporale Demenz (FTD). Im Interview erläutert Michael Heneka die Studienergebnisse und schildert, was er selbst unternimmt, um fit im Kopf zu bleiben.

Herr Heneka, Ihre Forschung war auf dem Cover von „Nature“. Wie waren die Reaktionen?

Eine Veröffentlichung auf diesem Niveau ist immer großartig und erreicht man nur selten. Und dass der eigene Beitrag sogar auf der Titelseite erscheint, ist ein persönliches Highlight und wahrscheinlich eine einmalige Angelegenheit, sozusagen ein „once-in-the-lifetime“ Event. Es gab dazu viele positive Reaktionen von Freunden und Fachkollegen. Die Leute freuen über die Erfolge der Arbeitsgruppe und gratulieren. Ich glaube, das Paper wurde in mehr als 500 Tweets kommentiert. Noch vor Jahren hätte es wahrscheinlich eine Flut von E-Mails gegeben, aber heute geschieht das Feedback meist über Social Media.

Gab es auch Interesse an einer Kooperation?

Konkrete Anfragen gab es bislang nicht. Wir arbeiten ja bereits mit Fachleuten in aller Welt zusammen. Auch an dieser Publikation waren Kollegen aus Frankreich und den USA beteiligt. Ich beobachte allerdings, dass mit der Anzahl von Publikationen in herausragenden Journalen die Anzahl von Studenten aus dem Ausland zunimmt, die für ein Laborpraktikum oder eine Promotion nachfragen. Und die Anzahl jener, die ein eigenes Stipendium haben, nimmt ebenfalls zu. Was natürlich positiv ist. Wir brauchen in der Forschung engagierte junge Leute. Und wenn die ihr eigenes Geld mitbringen, ist das umso besser.

Um was geht es in diesem Paper?

Wir haben uns dafür interessiert, ob es bei den Tauopathien zu einer Aktivierung des Immunsystems kommt. Wir haben dann herausgefunden, dass in den Gehirnen von Personen mit FTD das sogenannte Inflammasom als Reaktion auf einen Immunprozess angeschaltet ist. Das haben wir anhand von Gewebeproben aus den Gehirnen verstorbener FTD-Patienten festgestellt. Im Tiermodell, konkret an Mäusen, konnten wir diese Geschehnisse dann nachbilden. Letztlich haben wir so Mechanismen entdeckt, die nicht nur für die FTD sondern auch für die Alzheimer-Erkrankung von Bedeutung sind.

Sie befassen sich schon länger mit dem Inflammasom. Was ist das überhaupt?

Das Inflammasom ist ein molekularer Komplex, der im Inneren von Immunzellen wie beispielsweise den Mikrogliazellen im Gehirn aktiviert werden kann. Die Mikroglia sind die Immunzellen des Gehirns. Das Inflammasom wiederum besteht aus drei Eiweißstoffen. Darunter ist ein bestimmtes Enzym, die Procaspase-1. Sie wird im Zuge der Inflammasom-Aktivierung scharf gestellt und vermittelt dann die Entstehung proinflammatorischer Zytokine, also entzündungsfördernder Substanzen. Parallel dazu führen andere Mechanismen dazu, dass sich in der Zellmembran winzige Poren auftun. Über diese Schleusen werden die Zytokine freigesetzt. Alle diese Schritte sind hoch reguliert. Die Folge ist eine massive Immunantwort und die wird nicht so eben mal in Gang gesetzt.

Was führt dazu, dass das Inflammasom aktiviert wird?

Dafür gibt es verschiedenen Mechanismen. Die Aktivierung kann zum Beispiel durch Tau-Proteine geschehen. Das haben wir in unserer aktuellen Studie nachgewiesen. Die Tau-Proteine befinden sich für gewöhnlich im Inneren von Nervenzellen. Sie stabilisieren das Zellgerüst und interzelluläre Transportstraßen. Sie werden freigesetzt, wenn Nervenzellen absterben – wie etwa bei der FTD und der Alzheimer-Erkrankung. Die Mikroglia können diese Tau-Proteine dann wahrnehmen.

Wie denn das?

Es ist schon lange bekannt, dass Mikroglia auf ihrer Oberfläche sogenannte Muster-Erkennungsrezeptoren tragen. Diese Sensoren sollen Gefahrensignale aus der Umgebung aufnehmen, um dann eine Immunantwort zu starten. Dieses System hat sich im Laufe der Evolution zur Infektionsabwehr entwickelt. Die Ursprünge reichen sehr weit zurück. Es gibt Hinweise auf ähnliche Systeme bei Korallen, die in der Evolution ja lange vor den Wirbeltieren entstanden sind. Pflanzen und Wirbeltiere verfügen alle über solche Mechanismen als Bestandteil eines basalen Immunsystems. Man spricht auch vom angeborenen Immunsystem. Im Gehirn sind es die Mikroglia, die da die führende Rolle spielen. Und wenn diese Zellen Aggregate von Tau-Eiweißen wahrnehmen oder von Amyloid-Eiweißen, wie sie bei einer Alzheimer-Erkrankung auftreten, dann reagieren sie dementsprechend und setzen eine Immunreaktion in Gang. Denn das sind molekulare Strukturen, die die Immunzellen von der Oberfläche von Bakterien her kennen, beispielsweise von Staphylococcus aureus oder Escherichia Coli. Die Mikroglia gehen also von einer Infektion aus und versuchen, diese einzudämmen.

Was geschieht dann weiter?

Die Mikrogliazelle setzt proinflammatorische Zytokine frei und startet eine Fressreaktion, also eine Abbaureaktion. Beides ist dazu gedacht, den Gegner zu überwältigen und aus dem Gehirn zu entfernen. Doch der Gegner kommt anders als bei einer Infektion nicht von außen, sondern aus dem eigenen Gehirn. Der Gegner kann also nicht überwältigt werden, denn es handelt sich in diesem Fall um Eiweißstoffe, die ständig nachsynthetisiert werden. Somit entwickelt sich eine chronische Entzündung und die ist für das Gehirn sicher nicht förderlich.

Auf was reagiert die Mustererkennung?

Sie reagiert auf eine bestimmte molekulare Struktur, die eben auch bei Bakterien vorkommt: das Beta-Faltblatt. Dieser Mustererkennung an der Oberfläche der Mikroglia ist eine Reaktionskette nachgeschaltet. Die setzt im Inneren der Zelle Geschehnisse in Gang, die letztlich zu Aktivierung des Inflammasoms führen. Diese Abläufe waren schon aus vorherigen Untersuchungen bekannt. Die Frage war jedoch: Welche Folgen hat die Aktivierung des Inflammasoms? Das haben wir nun herausgefunden.

Nämlich?

Wir konnten zeigen, dass das Zytokin Interleukin-1beta, das Infolge der Inflammasom-Aktivierung freigesetzt wird, an einen Rezeptor auf der Oberfläche von Nervenzellen bindet. Das löst eine Kaskade von Ereignissen aus, wodurch die Tau-Proteine chemisch verändert werden. Genau genommen werden sie phosphoryliert. Die Tau-Proteine haften für gewöhnlich an Verstrebungen und Transportbahnen im Inneren der Nervenzellen und stabilisieren diese. Die Phosphorylierung hat zur Folge, dass sich die Tau-Proteine ablösen und miteinander verkleben. Das kompromittiert wichtige Abläufe in der Nervenzelle. Letztlich geht sie daran zu Grunde. Dass die Tau-Proteine phosphoryliert werden und aggregieren, wusste man zwar schon vorher, aber nicht, was den Anstoß dafür gibt. Wir haben nun gezeigt, dass Entzündungsvorgänge maßgeblich dafür verantwortlich sind, dass die Tau-Aggregate entstehen. Was der Nervenzelle schlussendlich den Todesstoß versetzt.

Bei der Alzheimer-Erkrankung treten neben Tau-Aggregaten innerhalb der Nervenzellen auch sogenannte Plaques zwischen den Nervenzellen auf. Diese Plaques sind Ablagerungen des Amyloid-Beta-Peptids. Das ist ebenfalls ein Eiweißstoff. Sie haben festgestellt, dass das Inflammasom auch hier eine Rolle spielt. Was haben Sie herausgefunden?

Die Plaques beobachtet man in schon in einer frühen Phase der Alzheimer-Erkrankung, die Tau-Aggregate erscheinen erst später. Damit stellt sich die Frage wie beide Pathologien, also Amyloid- und Tau-Pathologie, zusammenhängen. In einer früheren Studie hatten wir festgestellt, dass Ablagerungen von Amyloid das Inflammasom aktivieren können und dass die vom Inflammasom vermittelte Immunreaktion dazu beiträgt, dass weitere Amyloid-Ablagerungen entstehen. Das Inflammasom fördert somit, dass sich Amyloid im Gehirn ablagert. Das gilt zumindest für die experimentellen Labormodelle, die wir untersucht haben. Damit schließt sich der Kreis zu den Befunden, die wir jüngst in „Nature“ veröffentlicht haben. Zusammengefasst kann man sagen: Bei Alzheimer aktivieren Aggregate von Amyloid das Inflammasom. Infolgedessen wird einerseits die Entstehung weiterer Amyloid-Ablagerungen gefördert. Anderseits kommt es zu chemischen Veränderungen an den Tau-Proteinen und zu deren Verklumpung – und letztlich zum Zelltod der Nervenzellen.

Ein Domino-Effekt?

In gewisser Weise. Unsere Ergebnisse stützen jedenfalls die sogenannte Amyloid-Kaskaden-Hypothese für die Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung. Das bedeutet, dass das Amyloid sozusagen am Anfang der Erkrankung steht und letztlich zur Entstehung der Tau-Pathologie führt. Aber möglicherweise ist Amyloid alleine für das Gehirn gar nicht so schwerwiegend. Doch es wirkt als Immunstimulator. Es wirkt auf das Inflammasom und stößt wahrscheinlich auch eine ganze Reihe anderer inflammatorischer Ereignisse an, die dann nachfolgend die Nervenzellen schädigen. Der entscheidende Mechanismus zwischen Amyloid-Ablagerung, die ja sehr früh stattfindet, und dem Zelltod durch Tau, der möglicherweise erst Jahrzehnte danach geschieht, ist demnach die inflammatorische Komponente der Erkrankung. Das Inflammasom ist das Bindeglied zwischen Amyloid- und Tau-Pathologie. Es reicht gewissermaßen den Staffelstab weiter.

Demnach sehen Sie Alzheimer als Staffellauf?

Die Grundidee dahinter ist, dass die Alzheimer-Erkrankung auf Prozessen beruht, die sich nachfolgend bedingen. Das ist natürlich ein simplifizierendes Konzept. Aber es geht darum, zu veranschaulichen, warum diese Erkrankung so schwierig zu behandeln ist. Bleiben wir mal im Bild eines Staffellaufs und gehen von einem Team mit vier Läufern aus. Der erste Läufer wäre beispielsweise die Ablagerung von Amyloid, der zweite die Immunantwort, der dritte die Erschöpfung der mitochondrialen Atmung in den Nervenzellen und der vierte Läufer wäre die Aggregation von Tau. Nehmen wir nun an, ein Läufer, beispielsweise das Amyloid, hat seinen Lauf schon beendet und den Staffelstab weitergegeben. Dann kann man diesen Läufer zwar festhalten, doch das wird das Rennen nicht mehr beeinflussen. So eine Beobachtung machen wir ja mit der sogenannten Impfung gegen Alzheimer, die nach bisherigen Studien gar nicht oder nur gering wirksam ist in mittleren oder späten Stadien der Erkrankung. Möglicherweise sind zu diesem Zeitpunkt die für Amyloid relevanten Mechanismen schon lange abgeschlossen.

Und das gilt für das gesamte Gehirn?

Da muss man differenzieren. Nimmt man als Beispiel wieder das Amyloid, dann zeigt sich nämlich, dass die Ablagerung nicht gleichmäßig in allen Hirnregionen stattfindet. Es gibt Hirnregionen, die früh Ablagerungen aufweisen und andere, wo dies spät geschieht. Innerhalb ein und desselben Gehirns beobachtet man große Unterschiede. Insofern gibt es nicht nur ein Team, das sozusagen alleine durchs Stadion läuft, sondern mehrere Teams, die gleichzeitig unterwegs sind. Sie laufen auf verschiedenen Bahnen und sie sind nicht alle gleich schnell. Ein Team kann vorne liegen, andere weiter zurück. Die verschiedenen Bahnen stehen in diesem Bildnis für verschiedene Hirnregionen. Das bedeutet, dass zum Zeitpunkt, zu dem man sich das Rennen anschaut, möglicherweise unterschiedliche Mechanismen in unterschiedlichen Hirnregionen die dominante Rolle spielen.

Was heißt das für die Therapie?

Wir werden wohl nie ein einziges Medikament haben, das alle relevanten Mechanismen behandelt. Man benötigt eine Kombination unterschiedlicher Ansätze. Im Prinzip müssen wir präzise wissen, in welcher Hirnregion welcher Mechanismus die führende Rolle spielt. Bei jedem Patienten, ganz individuell. Und dann heißt es zu entscheiden, welchen Mechanismus oder welche Mechanismen wollen wir stoppen, um möglichst viel Funktion und Struktur im Gehirn zu schützen. Dazu fehlen uns aktuell die Daten. Daran arbeiten wir. Wir versuchen, eine Immunsignatur des Gehirns zu erarbeiten, um genau zu wissen, zu welchem Zeitpunkt sind welche Mechanismen in welchen Hirnarealen relevant.

Wenn wir schon von Entzündungsprozessen sprechen: Welche Rolle spielen denn chronische Entzündungen, die das Gehirn nicht unmittelbar betreffen?

Man hat ganz gute Daten darüber, dass Infektionen, die sich im Körper ausbreiten, beispielsweise im Rahmen einer Sepsis oder einer Virus-Infektion, bereits vorher vorhandene Symptome von Alzheimer verstärken und den Krankheitsverlauf beschleunigen. Dann gibt es subtilere Daten. Sie legen nahe, dass Parodontitis, also chronische Zahnfleischentzündungen, zur Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung beitragen können. Man muss bedenken, dass bei all diesen Immunprozessen entzündungsfördernde Substanzen freigesetzt werden, die unter Umständen ins Gehirn gelangen. Überdies gibt es Daten zur Fettleibigkeit junger Männer im mittleren Lebensalter. Hier zeigt sich ein Zusammenhang mit dem Risiko, in späteren Lebensjahren eine Demenz zu entwickeln. Dazu muss man wissen, dass ungefähr zehn Prozent der Fettmasse eigentlich aktivierte Immunzellen sind, und die setzen proinflammatorische Zytokine frei. Insofern gibt es diverse Hinweise, dass systemische Entzündungen tatsächlich Erkrankungsprozesse im Gehirn befeuern können.

Sind Entzündungsprozesse ein möglicher Ansatzpunkt für Therapien gegen Alzheimer?

Prinzipiell schon. Und daran wird geforscht. Auch an Therapien, die am Inflammasom ansetzen. Hier sehe ich Chancen für die Zukunft. Allerdings sind alle diese Ansätze derzeit noch weit weg von der klinischen Erprobung. Da muss man einen langen Atem haben und nach und nach erst einmal die relevanten Mechanismen entschlüsseln. Unsere Studie ist ein Beitrag dazu. Nach meiner Einschätzung, ist das Immunsystem ein schwieriges Ziel. Man muss da sehr vorsichtig sein. Medikamente, die das Immunsystem beeinflussen, können nicht nur im Gehirn Reaktionen auslösen, sondern auch anderswo im Körper. Insofern heißt es, sehr genau aufzupassen, was man da tut, um nicht an einer Stelle etwas zu gewinnen und an anderer Stelle schlimmen Schaden anzurichten.

Diverse Therapiekonzepte setzen auf Antikörper

Ja, das ist ein Ansatz. Derzeit laufen Studien mit Tau-Antikörpern. Aber deren Ausgang ist völlig offen. Und Studien mit Antikörpern gegen Amyloid zeigten bis vor Kurzem keine Wirkung auf die kognitive Leistung. Erst jüngst ist dieses Feld in Bewegung geraten. Das Pharma-Unternehmen Biogen möchte nun in den USA die Zulassung eines solchen Antikörpers als Medikament gegen Alzheimer beantragen.

Was hat es damit auf sich?

Es geht um den Wirkstoff Aducanumab. Das ist ein gentechnisch hergestellter Antikörper, der als Infusion verabreicht wird. Die Behandlung führt erwiesenermaßen zu einer Reduktion der Amyloid-Belastung im Gehirn. Jetzt zeigt eine Studie mit Patienten mit einer frühen Form der Alzheimer-Erkrankung moderate Effekte auf die Kognition. Demnach verlangsamt sich der geistige Abbau. Das könnte die erste kausale Therapie werden, also die erste Behandlungsmethode, die anders als bisherige Medikamente nicht nur Symptome lindert, sondern bei den Ursachen von Alzheimer ansetzt. Nun muss man aber erstmal abwarten, wie die amerikanischen Behörden die Datenlage bewerten und ob sie einer Zulassung des Medikamentes zustimmen. Welche Rolle dieses Medikament künftig spielen wird, kann man derzeit nicht einschätzen.

Erst kürzlich haben sich zwei andere Medikamente als wirkungslos erwiesen. Um was ging es dabei?

In dieser Studie wurden zwei experimentelle Wirkstoffe getestet, wiederum Antikörper gegen Amyloid. Damit wurden Personen mit der verebbaren Form von Alzheimer behandelt. Diese Wirkstoffe konnten den Rückgang der geistigen Leistungsfähigkeit jedoch nicht verlangsamen. Das zeigen zumindest die bisherigen Daten. Die endgültigen Ergebnisse liegen noch nicht vor. Das belegt abermals, wie schwierig die Entwicklung einer effektiven Therapie ist. Wir werden immer wieder mit Rückschlägen rechnen müssen.

Welche Ansätze gibt es noch?

Es gab Studien mit sogenannten Sekretase-Inhibitoren. Die Idee dahinter ist, die Produktion des Amyloids zu unterdrücken. Doch die Wirkstoffe könnten den kognitiven Abbau nicht verzögern, sie hatten teilweise nicht unerhebliche Nebenwirkungen. Ich glaube, dass dieser Ansatz keine Zukunft hat. Im Gegensatz dazu bin ich der Ansicht, dass präventive Maßnahmen besonders wichtig sind. Darin steckt enormes Potential.

Vorbeugung also?

An oberste Stelle steht die Vermeidung von Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Rauchen, oder Alkoholkonsum. Dazu gibt es umfassende Studien. Sie zeigen, dass sich das Risiko für Demenz dadurch reduzieren lässt. Ausreichende körperliche Bewegung und Reduktion von Körpergewicht sind deshalb wichtige Maßnahmen. Körperliche Fitness ist auch gut fürs Gehirn. Und dafür kann jeder persönlich etwas tun.

Was machen Sie selbst in dieser Richtung?

Ich rauche nicht, ich trinke nicht und mache viel Sport. Ich achte einfach auf mein Gewicht und stelle mich jeden Morgen auf die Waage. Wenn die einen gewissen Wert überschreitet bin ich unzufrieden und tue was dagegen.

 

Februar 2020 / Das Interview führte Marcus Neitzert.

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