Neuroproteomik
Prof. Dr. Stefan Lichtenthaler
Gruppenleiter
Feodor-Lynen-Str. 17
81377 München

stefan.lichtenthaler@dzne.de
 +49 89 4400-46425

Forschungsschwerpunkte

Wir untersuchen, wie die Alzheimer Krankheit auf molekularer und zellulärer Ebene im Gehirn entsteht. Mit unserer Forschung wollen wir nicht nur die Ursachen dieser häufigsten Demenzerkrankung besser verstehen, sondern auch neue diagnostische, therapeutische und vorbeugende Ansätze entwickeln. Außerdem versuchen wir, mögliche Nebenwirkungen von Medikamenten gegen die Alzheimer Krankheit vorherzusagen und damit die Medikamenten-Entwicklung sicherer zu machen.

Für unsere interdisziplinäre Forschung verwenden wir eine Vielzahl moderner Methoden aus Biochemie, Proteomik, Molekular-, Zell- und Neurobiologie sowie in vitro und in vivo Modelle der Alzheimer Krankheit. Im Fokus unseres Interesses stehen die molekularen Scheren (Proteasen) ADAM10 (alpha-Sekretase), BACE1 (beta-Sekretase) und gamma-Sekretase, sowie Mikroglia-abhängige Entzündungsprozesse im Gehirn. Für diese Moleküle und Prozesse, die eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Alzheimer Krankheit haben, untersuchen wir, welche normalen Funktionen sie im gesunden Gehirn haben und wie sie gezielt zur Behandlung der Alzheimer Krankheit beeinflusst werden können.

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Weiterhin entwickeln wir proteomische Methoden, mit denen die Proteasen, aber auch die Cerebrospinalflüssigkeit des Gehirns sehr viel schneller und eingehender als bisher untersucht werden können. Neben einem besseren Verständnis des Gehirns dient dies unter anderem dazu, neue Diagnostika zu entwickeln, die überprüfen, ob ein Patient wie gewünscht auf ein Medikament anspricht.

Im Folgenden stellen wir ausgewählte Beispiele unserer Arbeit dar.

ADAM10: Wir haben die Metalloprotease ADAM10 als die Alzheimer alpha-Sekretase in Neuronen identifiziert, die den molekularen Prozessen der Alzheimer Krankheit vorbeugen kann. In Neuronen kann ADAM10 aber auch zahlreiche weitere Proteine schneiden und hat somit eine fundamentale Bedeutung bei der Entwicklung und Funktion des Gehirns. Ein Beispiel ist das Zelladhäsions-Protein NrCAM, das wir als neues ADAM10 Substrat identifiziert haben und dessen Spaltung für das korrekte Auswachsen von Axonen wichtig ist.

BACE1: Diese Protease ist direkt an der Entstehung der Alzheimer Krankheit beteiligt und wird zur Medikamenten-Entwicklung eingesetzt. Wir haben entdeckt, dass neben ADAM10 auch BACE1 zahlreiche Proteine im Nervensystem schneidet und eine zentrale Rolle bei der Funktion des Gehirns besitzt. Ein Beispiel ist das Seizure Protein 6 (SEZ6), dessen Spaltung für die synaptische Verknüpfung wichtig ist und das sich als „companion diagnostic“ für die derzeit entwickelten Hemmstoffe gegen BACE1 eignet.

Neuroproteomik: Wir haben zwei Q Exactive Massenspektrometer. Ein Beispiel unserer Arbeit ist die proteomische SPECS Methode zur Sekretomanalyse und zur Identifizierung von Protease-Substraten aus primären Neuronen. Ein anderes Beispiel ist die proteomische Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), die wir aus verschiedenen Organismen und mit nur wenigen Mikrolitern CSF durchführen können.

Schlüsselpublikationen

Brummer T, Müller SA, Pan-Montojo F, Fumiaki Y, Fellgiebel A, Tomita T, Endres K, Lichtenthaler SF. NrCAM is a marker for substrate-selective activation of ADAM10 in Alzheimer's disease. EMBO Mol Med. 2019 Apr 01; 11 doi: 10.15251/emmm.201909695.
Stefan F. Lichtenthaler, Gökhan Güner. Pathology-linked protease caught in action. Science. 2019 Feb 14; 363:690-691. doi: 10.1126/science.aaw5547
Colombo A, Hsia HE, Wang M, Kuhn PH, Brill MS, Canevazzi P, Feederle R, Taveggia C, Misgeld T, Lichtenthaler SF. Non‐cell‐autonomous function of DR6 in Schwann cell proliferation. EMBO J. 2018 Feb 19; 37:e97390. doi: 10.15252/embj.201797390
Kuhn PH, Koroniak K, Hogl S, Colombo A, Zeitschel U, Willem M, Volbracht C, Schepers S, Imhof A, Hoffmeister A, Haass C, Roßner S, Bräse S, Lichtenthaler SF. Secretome Protein Enrichment with Click Sugars Identifies Physiological Substrates of the Alzheimer Protease BACE1 in Primary Neurons. EMBO J. 2012 Jul 18; 31:3157-3168. doi: 10.1038/emboj.2012.173
Kuhn PH, Wang H, Dislich B, Colombo A, Zeitschel U, ..., Lichtenthaler SF. ADAM10 is the physiologically relevant, constitutive alpha-secretase of the amyloid precursor protein in primary neurons. EMBO J. 2010 Jan 01; 29:3020-32. doi: 10.1038/emboj.2010.167

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