Forschungsschwerpunkte

Gemeinsame Darstellung mit Eva-Maria Mandelkow

Neuronales Zytoskelett und Alzheimer-Krankheit

Die beiden Forschungsgruppen nutzen komplementäre Ansätze zur Untersuchung von Struktur und Funktion des neuronalen Zytoskeletts, der neurofibrillären Pathologie der Alzheimer-Krankheit und zur Entwicklung therapeutischer Strategien.

Die Forschung umfasst biophysikalische Methoden zur Untersuchung von Proteinstrukturen und ihrer Aggregationswege (z.B. Elektronenmikroskopie, Röntgenstreuung, spektroskopische Methoden), biochemische Methoden (Proteininteraktionen, Enzymaktivitäten), zellbiologische Methoden (Entwicklung von Zellmodellen der Erkrankung, Analyse von Transport- und Aggregationsmechanismen durch bildgebende Verfahren) und Tiermodelle zur Neurodegeneration (z.B. transgene Mausmodelle der Tau-induzierten Pathologie).

Beispiele sind:

Mikrotubuli-Polymerisation, Wechselwirkungen mit assoziierten Proteinen (MAPs) und Motorproteinen
Tau-Protein und pathologische Veränderungen bei Alzheimer und anderen "Tauopathien"
Funktionale Studien von Proteinkinasen zur Regulierung von Tau-Mikrotubuli-Interaktionen
Axonale Transportmechanismen durch Motorproteine
Neuronale Zellmodelle der Alzheimer-Krankheit
Tiermodelle der Alzheimer-Krankheit (transgene Mäuse, C. elegans)
Entwicklung von Tau-Aggregations-Hemmstoffen und Modulatoren der Tau-Toxizität für die Therapie

"Morris Wasser-Labyrinth": Schwimmtest zur Überprüfung der Gedächtnisfunktion

Mäuse sind trainiert, eine Plattform (weißer Kreis) zu erinnern und zu finden
Kurzer Weg = gutes Gedächtnis (links und rechts)
Langer Weg = schlechtes Gedächtnis (mitte)

(a) Die Kontroll-Maus erinnert sich und findet die Plattform schnell

(b) Die Maus mit Tau-Pathologie kann sich nicht erinnern und benötigt lange Zeit, um die Plattform zu finden

(c) Gleiche Maus wie in (b), nachdem Tau für vier Wochen abgeschaltet wurde: Das Gedächtnis hat sich wieder erholt und funktiert normal

Kinwalk und KTdock

Das Motorprotein Kinesin läuft entlang einem Mikrotubulus

Struktur des Motorproteins Kinesin, gebunden an Mikrotubulus

Schlüsselpublikationen

Xiaoyu Li, Yatender Kumar, Hans Zempel, Eva-Maria Mandelkow, Jacek Biernat, Eckhard Mandelkow. Novel diffusion barrier for axonal retention of Tau in neurons and its failure in neurodegeneration. EMBO Journal. 2011 Nov 29; 30:4825-4837. doi: 10.1038/emboj.2011.376

von Bergen M, Friedhoff P, Biernat J, Heberle J, Mandelkow E-M, Mandelkow E. Assembly of tau protein into Alzheimer paired helical filaments depends on a local sequence motif (306-VQIVYK-311) forming beta structure. Proc Natl Acad Sci USA. 2000 Jan 01; 97:5129-34. doi: 10.1073/pnas.97.10.5129

Kozielski F, Sack S, Marx A, Thormählen M, ..., Mandelkow E-M, Mandelkow E. The crystal structure of dimeric kinesin and implications for microtubule-dependent motility. Cell. 1997 Jan 01; 91:985-94. doi: 10.1016/S0092-8674(00)80489-4

Mandelkow E, Mandelkow E-M, Hotani H, Hess B, Müller SC. Spatial patterns from oscillating microtubules. Science. 1989 Jan 01; 246:1291-3.

Wille H, Drewes G, Biernat J, Mandelkow E-M, Mandelkow E. Alzheimer-like paired helical filaments and antiparallel dimers formed from microtubule-associated protein tau in vitro. J Cell Biol. 1992 Jan 01; 118:573-84.