Forschungsschwerpunkte

Kurze repetitive Sequenzen, wie zum Beispiel Wiederholungen des Trinukleotids CAG (sogenannte CAG-Repeats), treten in einer Vielzahl von Genen auf. Diese Repeats sind genetisch instabil und neigen zu Längenveränderungen. Ab einer gewissen Länge führen Repeat-Verlängerungen zu verschiedenen Krankheiten. Eine Verlängerung von CAG-Repeats verursacht neurodegenerative Erkrankungen, die sogenannten CAG-Repeat-Erkrankungen. Diese sind durch Symptome wie den progressiven Verlust kognitiver Fähigkeiten und progressive Bewegungsstörungen gekennzeichnet. Obwohl jede einzelne der CAG-Repeat-Erkrankungen selten ist, stellt die Familie der CAG-Repeat-Erkrankungen die häufigste Form vererbbarer Neurodegeneration dar. Der CAG-Repeat kann entweder im kodierenden oder im untranslatierten Bereich der jeweiligen Gene liegen. Wird der CAG-Repeat in Protein translatiert, kodiert er für ein Polyglutamin-Motiv in den krankheitsverursachenden Proteinen. Neben der Tatsache, dass CAG-Repeat RNA neurotoxische Proteine kodiert, kann auch die RNA weitere toxische Funktionen haben. Mutierte CAG-Repeat RNA unterscheidet sich von der physiologischen RNA durch ihre Faltung in eine charakteristische Haarnadel-Struktur. RNA-Toxizität kann durch eine aberrante Bindung von Proteinen an diese Haarnadel-Strukturen erklärt werden.

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Ziel unserer Forschung ist, solche aberranten RNA-Protein-Interaktionen bei CAG-Repeat-Erkrankungen zu untersuchen und dadurch Zielmoleküle für innovative Behandlungsansätze zu identifizieren. In unseren Studien haben wir diverse Proteine identifiziert, die an mutierte CAG-Repeats binden. Solch eine aberrante Bindung kann zum einen zum Verlust der physiologischen Funktion des Proteins und zum anderen zu einer neuen, anormalen Funktion des Proteins in Verbindung mit der CAG-Repeat-RNA führen. Wir konnten bereits einen solchen Proteinkomplex identifizieren, welcher an mutierte CAG-Repeats bindet und die Proteintranslation induziert. Interessanterweise wird eine Missregulation dieses Proteinkomplexes auch mit anderen Krankheiten, die auch sporadische neurodegenerativen Erkrankungen beinhalten, in Verbindung gebracht. Diese Beobachtungen legen nahe, dass eine Missregulation bestimmter zellulärer Signalwege als gemeinsame Ursache verschiedener Krankheitsbilder infrage kommt. Für unsere Forschungsarbeiten wenden wir ein breites Spektrum von biochemischen, molekularen und zellbiologischen Methoden an.

Schlüsselpublikationen

Nadine Griesche, Judith Schilling, Stephanie Weber, Marlena Rohm, Verena Pesch, Frank Matthes, Georg Auburger and Sybille Krauss. Regulation of mRNA translation by MID1: a common mechanism of expanded CAG repeat RNAs. Front Cell. 2016 Jan 01; doi: 10.3389/fncel.2016.00226
Anna Bochicchio, Giulia Rossetti, Oriana Tabarrini, Sybille Krau, Paolo Carloni. Molecular View of Ligands Specificity for CAG Repeats in Anti-Huntington Therapy. Journal of Chemical Theory and Computation. 2015 Oct 12; 11:4911-4922. doi: 10.1021/acs.jctc.5b00208
Schweiger S, Dorn S, Fuchs M, Köhler A, Müller EC, …, Krauß S. The E3-ubiquitin ligase MID1 catalyzes ubiquitination and cleavage of Fu. J Biol Chem. 2014 Jan 01; 289:31805-17. doi: 10.1074/jbc.M113.541219
Moritz M. Hettich, Frank Matthes, Devon P. Ryan, Nadine Griesche, Susanne Schröder, Stephanie Dorn, Sybille Krauß, Dan Ehninger. The anti-diabetic drug metformin reduces BACE1 protein level by interfering with the MID1 complex. PLoS ONE. 2014 Jul 14; 9 doi: 10.1371/journal.pone.0102420
Sybille Krauß, Nadine Griesche, Ewa Jastrzebska, Changwei Chen, Désiree Rutschow, Clemens Achmuller, Stephanie Dorn, Sylvia M. Boesch, Maciej Lalowski, Erich Wanker, Rainer Schneider, Susann Schweiger. Translation of HTT mRNA with expanded CAG repeats is regulated by the MID1-PP2A protein complex. Nature Communications. 2013 Mar 10; 4 doi: 10.1038/ncomms2514

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