Mechanismen induzierter Plastizität des Gehirns
Dr. Caghan Kizil
Gruppenleiter
Tatzberg 41
01307 Dresden

caghan.kizil@dzne.de
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Forschungsschwerpunkte

In unserem Labor untersuchen wir mit experimentellen Modellen, ob eine erhöhte Aktivität neuraler Stammzellen (induzierte Plastizität) und die Bildung neuer Neuronen (regenerative Neurogenese) eine Behandlungsoption gegen die Alzheimer-Krankheit sein könnte.

In einem neurodegenerativen Zustand des menschlichen Gehirns ist neben den degenerierenden Neuronen die Unfähigkeit der neuralen Stammzellen, neue Neuronen zu produzieren, eine Barriere zur Heilung. Selbst wenn die pathologischen Täter neuronaler Degeneration umgangen werden, findet die funktionelle Erholung aufgrund des Fehlens einer neuen Neurogenese im Säugetier-Nervensystem nicht statt. So können neurodegenerative Erkrankungen auch als "Stammzellkrankheiten" betrachtet werden (Cosacak et al., 2015; Tincer et al., 2016; Kizil, 2018).

Wir haben Zebrafische als Modellorganismus verwendet, der verlorene Neuronen effizient regenerieren kann. Nach der Generierung von Neurodegenerationsmodellen im adulten Zebrabärblingsgehirn fanden wir heraus, dass die Regenerationsfähigkeit des Zebrafischgehirns von der Induktion spezifischer regenerationsassoziierter Programme abhängt, die die Re-Entwicklungsprogramme von Neuronen aktivieren (Bhattarai et al., 2016, 2017a, 2017b; Cosacak et al., 2017). Dieses Verständnis ist wichtig, um zu zeigen, dass die Neuentwicklung von verlorenem neuralem Gewebe neurale Stammzellen benötigt, um spezielle Programme zu induzieren, um eine erfolgreiche regenerative Reaktion zu ermöglichen.

Unsere Forschung zielt darauf ab, die regenerativen und Entwicklungsprogramme von neuralen Stammzellen im Zebrafisch zu verstehen, um eine erfolgreiche Proliferations-Differenzierung-Entwicklungskaskade für Neuronen in menschlichen Gehirnen zu induzieren und dieses Wissen für die Entwicklung von Stammzell-basierten Therapien zur Heilung der Alzheimer-Krankheit beim Menschen nutzbar zu machen .

Um als vergleichendes experimentelles Modell für den Zebrafisch zu dienen, haben wir auch in vitro ein dreidimensionales menschliches Gehirn-Kultursystem erzeugt, indem neurale Stammzellen verwendet wurden, die zu einer gewebemimetischen Modellierung der menschlichen neuronalen Entwicklung und Degeneration führen. Unter Verwendung dieser beiden Systeme in vergleichender Weise haben wir mehrere Regenerationsfaktoren identifiziert, die die neurale Entwicklung des Menschen erleichtern und die gehinderte Plastizität menschlicher neuraler Stammzellen bei Krankheitszuständen verbessern (Papadimitriou et al., 2018).

Schlüsselpublikationen

Christos Papadimitriou, Hilal Celikkaya, Mehmet I. Cosacak, Violeta Mashkaryan, Laura Bray, Prabesh Bhattarai, Kerstin Brandt, Heike Hollak, Xin Chen, Shuijin He, Christopher L. Antos, Weilin Lin, Alvin Kuriakose Thomas, Andreas Dahl, Thomas Kurth, Jens Friedrichs, Yixin Zhang, Uwe Freudenberg, Carsten Werner, Caghan Kizil. 3D Culture Method for Alzheimer's Disease Modeling Reveals Interleukin-4 Rescues Aβ42-Induced Loss of Human Neural Stem Cell Plasticity. Developmental Cell. 2018 Jul 01; 46:85-101.e8. doi: 10.1016/j.devcel.2018.06.005
Mehmet I. Cosacak, Prabesh Bhattarai, Ledio Bocova, Tim Dzewas, Violeta Mashkaryan, Christos Papadimitriou, Kerstin Brandt, Heike Hollak, Christopher L. Antos, Caghan Kizil. Human TAUP301Loverexpression results in TAU hyperphosphorylation without neurofibrillary tangles in adult zebrafish brain. Scientific Reports. 2017 Nov 30; 7 doi: 10.1038/s41598-017-13311-5
Prabesh Bhattarai, Alvin Kuriakose Thomas, Mehmet Ilyas Cosacak, Christos Papadimitriou, Violeta Mashkaryan, Cynthia Froc, Susanne Reinhardt, Thomas Kurth, Andreas Dahl, Yixin Zhang, Caghan Kizil. IL4/STAT6 Signaling Activates Neural Stem Cell Proliferation and Neurogenesis upon Amyloid-β42 Aggregation in Adult Zebrafish Brain. Cell Reports. 2016 Oct 17; 17:941-948. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.075
Kizil C, Kyritsis N, Dudczig S, Kroehne V, Freudenreich F, Kaslin J, Brand M. Regenerative neurogenesis from neural progenitor cells requires injury-induced expression of Gata3. Developmental Cell. 2012 Jan 01; 23:1230-1237.
Kyritsis N, Kizil C, Kroehne V, Zocher S, Kaslin J, Freudenreich D, Iltzsche A, Brand M. Acute inflammation initiates the regenerative response in the adult zebrafish brain. Science. 2012 Jan 01; 338:1353-1356.

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