Mechanismen induzierter Plastizität des Gehirns
Dr. Caghan Kizil
Gruppenleiter
Fetscherstr. 105
01307 Dresden

caghan.kizil@dzne.de
 +49 351 458-82315

Forschungsschwerpunkte

Die Geweberegeneration ist ein faszinierendes Phaenomen und  aeussert sich in Tieren ganz unterschiedlich. Wir Menschen sind schlechte Regeneratoren, aber andere Vertebraten, wie zum Beispiel der Zebrafisch, sind beeindruckend bei der Regeneration, einschliesslich des Zentralen Nervensystems. Diese Regenerationsfaehigkeit haengt im Wesentlichen mit der Aktivitaet der gewebeansaessigen Stammzellen und ihrer Leistung der neurogenetischen Plastizitaet  zusammen. Diese Stammzellen erinnern entwicklungsgemaess und physiologisch and die in unserem Gehirn; aber es ist nicht klar, warum die Regenerationsfaehigkeit und Proliferation unserer Stammzellen im Krankheitszustand gehemmt ist waehrend der Zebrafisch diese Huerde umgehen kann. Daher ist das Hauptziel unserer Arbeitsgruppe herauszufinden welche molekularen Grundlagen noetig sind, damit wir Neuronale Stammzellen fuer Regenerative Therapien bei Krankheiten des Menschen anwenden koennen, vorallem im Falle der Neurodegenerativen Erkrankungen. Wir verwenden den Zebrafisch und die Maus als Modellorganismen der Neurodegeneration. Darueberhinaus haben wir ein einzigartiges, patentiertes 3D Zellkultursystem von humanen Cortex fuer Vergleichsstudien entwickelt. Wir gehen davon aus, dass der Schluessel zum Erfolg regenerierender Organismen darin liegt, induzierte Plastizitaetsprogramme anzuschalten und zusaetzlich, wenn wir in der Lage sind diese Programme in regenerierenden Organismen zu verstehen, koennen wir dieses Wissen nutzen um Regenerative Therapien am Menschen in klinischer Umgebung zu planen. Deshalb ist es unser Ziel zu verstehen, ob wir das Wissen, was wir von Regenerationsmodellen wie dem Zebrafisch gewinnen, nutzen koennen, um unser Gehirnpotential durch Regeneration nach Krankheiten auszuschoepfen.

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Zur Erforschung der Molekularen Programme die neurodegenerations-induzierte Stammzellproliferation in regenerierenden Organismen vermittelt, haben wir ein Aβ42-abhaengiges neurotoxisches Modell im adulten Zebrafischgehirn durch cerebroventrikulare Mikroinjektion eines zellpenetrierenden Amyloid- β42 Derivates entwickelt (Bhattarai et. al., 2016; Bhattarai et al., 2017). Aβ42 verursacht in Zebrafischen neuronale Stammzellproliferation und eine erhoehte Neurogenese, was in unserem Gehirn nicht der Fall ist. Diese Entdeckungen sind wichtig, weil sie darauf hinweisen (1), dass Neuronale Stammzellen die Art der Verletzung durch verschiedene spezifische ueberschneidende Signalmechanismen wahrnehmen, und dementsprechend, durch hervorlocken bestimmter Molekularer Programme, (2) antworten koennen. Der Zebrafisch bietet ein einzigartiges und hervorragendes Werkzeug diese Molekularen Programme zu verdeutlichen.

Um die Effekte von TAU in einem regenerativen adulten Vertebraten Gehirnsystem zu erforschen, haben wir ein Cre/Lox-basierendes transgenes Modell eines Zebrafisches, der chronisch das humane TAUP301L (Cosacak et al., 2017) exprimiert, entwickelt. Unsere Ergebnisse zeigen einen zellulaeren Mechanismus, der das adulte Zebrafischgehirn gegen Tauopathie schuetzt. Unser Modell kann dafuer verwendet werden, zu verstehen, wie die Toxizitaet im humanen Gehirn verhindert werden kann.

Zusaetzlich konnten wir wichtige Aspekte der Alzheimer Erkrankung durch Entwicklung der Amyloid Toxizitaet in einem einzigartigen 3D Zellkulturmodell zusammenfassen und haben darueberhinaus die humane Stammzellplastizitaet unter Krankheitsbedingungen untersucht.

Unsere Arbeit stellt eine eine erhebliche Schnittstelle zwischen Grundlagenforschung und Translationsforschung durch Bereitstellung einer natuerlichen Quelle der Regeneration (Zebrafischmodell) und eines experimentellen Modells der menschlichen Gehirnentwicklung und Neurodegeneration (3D Zellkultursystem) dar.

Schlüsselpublikationen

Mehmet I. Cosacak, Prabesh Bhattarai, Ledio Bocova, Tim Dzewas, Violeta Mashkaryan, Christos Papadimitriou, Kerstin Brandt, Heike Hollak, Christopher L. Antos, Caghan Kizil. Human TAUP301Loverexpression results in TAU hyperphosphorylation without neurofibrillary tangles in adult zebrafish brain. Scientific Reports. 2017 Nov 30; 7 doi: 10.1038/s41598-017-13311-5
Prabesh Bhattarai, Alvin Kuriakose Thomas, Mehmet Ilyas Cosacak, Christos Papadimitriou, Violeta Mashkaryan, Cynthia Froc, Susanne Reinhardt, Thomas Kurth, Andreas Dahl, Yixin Zhang, Caghan Kizil. IL4/STAT6 Signaling Activates Neural Stem Cell Proliferation and Neurogenesis upon Amyloid-β42 Aggregation in Adult Zebrafish Brain. Cell Reports. 2016 Oct 17; 17:941-948. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.075
Caghan Kizil, Nikos Kyritsis, Michael Brand. Effects of inflammation on stem cells: Together they strive?. EMBO Reports. 2015 Mar 31; 16:416-426. doi: 10.15252/embr.201439702
Kizil C, Kyritsis N, Dudczig S, Kroehne V, Freudenreich F, Kaslin J, Brand M. Regenerative neurogenesis from neural progenitor cells requires injury-induced expression of Gata3. Developmental Cell. 2012 Jan 01; 23:1230-1237.
Kyritsis N, Kizil C, Kroehne V, Zocher S, Kaslin J, Freudenreich D, Iltzsche A, Brand M. Acute inflammation initiates the regenerative response in the adult zebrafish brain. Science. 2012 Jan 01; 338:1353-1356.

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