Selektive Anfälligkeit bei neurodegenerativen Erkrankungen
Dr. Walker S. Jackson
Gruppenleiter
Sigmund-Freud-Str. 27
53127 Bonn

walker.jackson@dzne.de
 +49 228 43302-690

Forschungsschwerpunkte

Unsere Arbeitsgruppe verfolgt die Frage, warum neurodegenerative Erkrankungen (NEs) zumindest zu Anfang spezifische Hirnregionen angreifen, ein Phänomen, das als selektive Vulnerabilität bekannt ist {Jackson, 2014 #2465}. Zum Beispiel sind bei Morbus Huntingon hauptsächlich für die Motorik wichtige Regionen geschädigt, während bei Alzheimer für das Gedächtnis wichtige Regionen betroffen sind. Da diese und andere NDs vermutlich durch eine Fehlfaltung bestimmter Proteine verursacht werden, wäre eine naheliegende Erklärung für das Phänomen, dass die am stärksten betroffenen Hirnregionen die höchste Expression des giftigen Proteins aufweisen. Dies ist aber nicht der Fall. Selektive Vulnerabilität muss durch etwas anderes verursacht werden.

Obwohl wir üblicherweise über selektive Vulnerabilität im Kontext von betroffenen Hirnregionen sprechen, sind es in Wirklichkeit spezifische Zelltypen in diesen spezifischen Regionen, die betroffen sind. Unsere Hypothese ist, dass verschiedene Erkrankungen unterschiedliche, zelltypspezifische Änderungen der Genregulation auslösen. Aus diesem Grund untersuchen wir mit verschiedenen Ansätzen, wie spezifische Zelltypen ihre Genregulationsstrategien als Antwort auf unterschiedliche Herausforderungen anpassen. Unser Fokus liegt auf drei untereinander stark vernetzten Schwerpunkten: 1) die Bewegung und Ausbreitung von fehlgefalteten Proteinen, die mit NDs in Verbindung stehen, durch das Gehirn, 2) das Wechselspiel zwischen altersbedingtem Schlafverlust und NDs, 3) zelltypspezifische Änderungen der Genregulation als Antwort auf einen Fehlfaltung-induzierenden Stress.

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Wir verfolgen zwei grundlegende Fragen zur selektiven Vulnerabilität: 1) Reagiert eine Hirnzelle unterschiedlich auf unterschiedliche Arten von Fehlfaltung-induzierendem Stress? 2) Reagieren unterschiedliche Hirnzellen unterschiedlich auf die gleiche Art von Fehlfaltung-induzierendem Stress? Wir vermuten, dass selektive Vulnerabilität dadurch beeinflusst wird, dass die Mechanismen zur molekularen Qualitätskontrolle in verschiedenen Zelltypen unterschiedlich umgesetzt sind (Jackson, 2014). Um die Phänotypen definierter Zelltypen des Hirns zu untersuchen, haben wir im Labor eine Methode etabliert, mit der wir gezielt mRNAs aus den interessierenden Zellen isolieren können. Dies wird durch die zelltypspezifische Expression eines modifizierten ribosomalen Proteins (RiboTag) erreicht, das ein Epitop trägt und in translatierende Ribosomen eingebaut wird (Sanz et al. 2009). Die RiboTag tragenden Ribosomen werden aus einem Hirnhomogenat isoliert und die an ihnen heftende mRNA aufgereinigt und mittels QPCR und next generation sequencing analysiert. Die Anreicherung bzw das Fehlen von bekannten Zellypmarkern in den gefundenen Genen demonstrieren die Zelltypspezifität der isolierten mRNA. Dieses Werkzeug hat zwei bedeutende Vorteile: 1) Wir erhalten mRNA von definierten Zelltypen, 2) Wir erhalten mRNA, die im Prozess der Translation befindlich ist, welche viel besser mit dem Proteom korreliert als die gesamt mRNA (Battle et al., 2015). Außerdem sind die mRNAs durch sofortiges Einfrieren des Gewebes nach Entnahme besser erhalten, als das oft mit Methoden der Fall ist, bei denen Zellen oder Zellkörper mechanisch getrennt werden.

Schlüsselpublikationen

Lech Kaczmarczyk, Ylva Mende, Branko Zevnik, Walker S. Jackson. Manipulating the prion protein gene sequence and expression levels with CRISPR/Cas9. PLoS ONE. 2016 Mar 31; 11 doi: 10.1371/journal.pone.0154604
Walker S. Jackson. Selective vulnerability to neurodegenerative disease: The curious case of Prion Protein. DMM Disease Models and Mechanisms. 2013 Dec 31; 7:21-29. doi: 10.1242/dmm.012146
Jackson WS, Krost C, Borkowski AW, Kaczmarczyk L. Translation of the prion protein mRNA is robust in astrocytes but does not amplify during reactive astrocytosis in the mouse brain. PLoS One. 2014 Apr 21; 9:e95958. doi: 10.1371/journal.pone.0095958
Jackson WS, Borkowski AW, Watson NE, King OD, Faas H, Jasanoff A, Lindquist S. Profoundly different prion diseases in knock-in mice carrying single PrP codon substitutions associated with human diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Sep 03; 110:14759-64. doi: 10.1073/pnas.1312006110
Jackson WS, Borkowski AW, Faas H, Steele AD, King OD, Watson N, Jasanoff A, Lindquist S. Spontaneous generation of prion infectivity in fatal familial insomnia knockin mice. Neuron. 2009 Aug 27; 63:438-50. doi: 10.1016/j.neuron.2009.07.026

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