Molekulare Neurodegeneration

Prof. Dr. Dr. h.c. Christian Haass

Forschungsschwerpunkte

Prof. Haass begann mit seinen Arbeiten zur Alzheimer-Krankheit (AD) in 1990 zu einer Zeit, in der man erst wenig über die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen wusste. Basierend auf dem charakteristischen pathologischen Merkmal, der Akkumulation und Ablagerung von Amyloid β-Peptid (Aβ), fokussierte er seine Arbeit auf die Entstehung und den Metabolismus von Aβ. Christian Haass stellte entgegen einer damals weit verbreiteten Meinung die Hypothese auf, dass Aβ von seinem Vorläuferprotein in einem physiologischen und nicht in einem pathologischen Prozess gebildet werden könnte. Tatsächlich fand er mit Hilfe von einfachen Zellkultur-Systemen heraus, dass Aβ unter physiologischen Bedingungen gebildet und freigesetzt wird. Diese entscheidende Entdeckung war ein großer Durchbruch, da es nun möglich war, die molekularen Prinzipien der Bildung von Aβ zu untersuchen sowie die Enzyme (die sogenannten Sekretasen) zu identifizieren, die an der Entstehung und Freisetzung von Aβ beteiligt sind und schließlich auch Inhibitoren zu entwickeln, die therapeutisch zur Reduzierung der Aβ Produktion in Patienten eingesetzt werden können. Christian Haass konzentrierte sich zuerst auf die zellulären Mechanismen zur Bildung von Aβ. Dabei machte er eine Reihe von wichtigen Beobachtungen: Zwei Enzyme, die er beta- und gamma-Sekretase nannte, produzieren Aβ, während ein drittes Enzym, alpha-Sekretase die Entstehung von Aβ verhindert. Darüber hinaus zeigte er, dass die beta-Sekretase geschwindigkeitsbestimmend ist und dass die gamma-Sekretase eine ungewöhnliche Protease ist, die innerhalb der hydrophoben Membran schneidet. Mit seinem Zellkultur-Assay konnte er zeigen, wie Mutationen, die sehr aggressive erbliche Formen von AD verursachen, die Bildung von Aβ beeinflussen. Diese Erkenntnisse unterstreichen die wichtige pathologische Rolle von Aβ und bilden die Basis für die Amyloid-Kaskaden Hypothese.

Ein therapeutischer Ansatz, der auf der Inhibierung der Sekretasen basiert, erfordert detailliertes Wissen über die physiologischen Funktionen und biochemischen Eigenschaften dieser Enzyme, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden. Christian Haass hat als Erster eine physiologische Funktion der beta-Sekretase beschrieben. Er zeigte, dass diese Protease für die Regulation der Myelinisierung erforderlich ist. Weiterhin identifizierte er einen neuen APP Prozessierungsweg, der über 20 Jahre übersehen worden ist, und der eine große Bedeutung für klinische Studien mit beta-Sekretase Inhibitoren hat. Er hat auch als Erster die hoch komplexe Komposition der Untereinheiten der gamma-Sekretase identifiziert. Alle diese Entdeckungen halfen nicht nur dabei, einige Signalwege, die kritisch für die Entwicklung des Gehirns sind, zu verstehen (wie z. B. Myelinisierung und Zell-Differenzierung), sondern bilden auch die Basis für aktuelle therapeutische Ansätze. Vor einiger Zeit hat er begonnen, die Rolle von Mikroglia und Inflammation in neurodegenerativen Erkrankungen zu untersuchen. Diese Arbeiten führten zu der eindrucksvollen Erkenntnis, dass Störungen der mikroglialen Phagozytose erst in späteren Krankheitsstadien auftreten könnten und öffneten damit eine völlig unerwartete Perspektive für neue therapeutische Entwicklungen für Patienten, die schon Krankheitssymptome zeigen. Sie führten auch zu der Identifikation von TREM2 als einem Marker für Mikroglia-Aktivität im CSF. In einer Kohorte von Personen mit autosomal dominanter AD war sTREM2 im CSF 5 Jahre vor dem erwarteten Beginn der Krankheitssymptome ungewöhnlich erhöht. Dies wird nicht nur die Forschung an inflammatorischen, krankheitsübergreifenden Mechanismen vereinfachen, sondern könnte auch einen wertvollen therapeutischen Marker bieten.

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