Proteinaggregation und Altern
Dr. Della David
Gruppenleiterin
Otfried-Müller-Str. 23
72076 Tübingen

della.david@dzne.de
 +49 7071 9254-150

Forschungsschwerpunkte

Steigendes Alter ist der bekannteste Risikofaktor für sporadische Formen neurodegenerativer Erkrankungen, welche mit einer anomalen Proteinaggregation einhergehen, wie z. B. Alzheimer- und Parkinson-Krankheit. Noch immer ist nicht klar, wie der Alterungsprozess zur Krankheitsentstehung beiträgt. Bezeichnenderweise entdeckten wir, dass ein Teil des Proteoms auch bei gesund alternden Caenorhabditis elegans aggregiert (DOI: 10.1371/journal.pbio.1000450). Diese Ergebnisse wurden inzwischen auch bei anderen Organismen, einschließlich Säugetieren, bestätigt. Proteinaggregation beschränkt sich daher nicht wie bisher angenommen auf einen Krankheitszusammenhang, sondern ist ein großes Problem, mit dem der Organismus während des normalen Alterungsprozesses konfrontiert ist.

Protein Aggregation als neuartiger Marker für Alterung gibt uns die Gelegenheit, einzigartige endogene Mechanismen zu entdecken, die für die Instandhaltung und Förderung eines gesunden Proteoms verantwortlich sind. Insbesondere wollen wir verstehen, wie Signalwege, die zu Langlebigkeit führen, die Aggregation von Proteinen beeinflussen. Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschung ist die Charakterisierung der Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen altersbedingter Proteinaggregation und krankheitsbezogener Proteinaggregation. Im Mittelpunkt steht die Frage, wie altersabhängige Proteinaggregation mit ungesunder Alterung und Neurodegeneration zusammenhängt.

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In unserem Labor verwenden wir den 1 mm langen Fadenwurm C. elegans als Modellorganismus. Mit seiner kurzen Lebensdauer und seiner relativ einfachen Handhabung, stellt dieser Organismus ein ideales Modell für die Altersforschung dar. Um die Proteinaggregation bei C. elegans zu untersuchen, verwenden wir eine Kombination aus genetischen, biochemischen, proteomischen, mikrofluidischen und hochauflösenden bildgebenden Verfahren.

Einige aktuelle Forschungsergebnisse aus unserem Labor zeigen, wie altersabhängige Veränderungen zur Pathogenese bei neurodegenerativen Erkrankungen beitragen können:

In Groh et al. (DOI: 10.3389/fnagi.2017.00138), haben wir zum ersten Mal bewiesen, dass bereits winzige Mengen altersbedingter Proteinaggregate die Aggregation des Alzheimer assoziierten Peptids Amyloid-β initiieren können. Insbesondere Aggregate, die während des mittleren Alters bei C. elegans gebildet wurden, initiierten eine frühe Amyloid-β Aggregation in vitro. Wir konnten die Relevanz für Säugetiere bestätigen, indem wir ähnliche Effekte mit Aggregaten aus gealterten Wildtyp-Mäusegehirnen erzielt haben. Vielversprechende Ergebnisse bei C. elegans deuten darauf hin, dass eine gegenseitige Initiation von Aggregation auch in vivo wahrscheinlich ist. Damit liefert diese Studie experimentelle Belege für einen direkten Zusammenhang zwischen den molekularen Mechanismen des Alterns und der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen.

In Lechler et al. (DOI: 10.1016/j.celrep.2016.12.033 und 10.1080/19336896.2017.1356559) demonstrieren wir die inhärente Aggregationsneigung von wesentlichen Stress Granule Proteinen beim Alterungsprozess von C. elegans. Bedeutender Weise haben wir entdeckt, dass Tiere mit Stress Granule Protein Aggregaten im Vergleich zu Tieren ohne Aggregation weniger fit sind. Wir haben maßgeblich festgestellt, dass die Erhaltung dynamischer Stress Granule Proteine bei langlebigen Tieren Priorität hat. Insgesamt tragen diese Ergebnisse zur Erklärung bei, warum Stress Granule Proteine häufig in pathologischen Proteinaggregaten vorkommen und heben ihre potenzielle Rolle in der Entwicklung von Neurodegeneration hervor.

Schlüsselpublikationen

Groh N, Bühler A, Huang C, Li KW, van Nierop P, Smit AB, Fändrich M, Baumann F, David DC. Age-Dependent Protein Aggregation Initiates Amyloid-β Aggregation. Front Aging Neurosci. 2017 May 17; 9:138. doi: 10.3389/fnagi.2017.00138
Lechler MC, Crawford ED, Groh N, Widmaier K, Jung R, Kirstein J, Trinidad JC, Burlingame AL, David DC. Reduced Insulin/IGF-1 Signaling Restores the Dynamic Properties of Key Stress Granule Proteins during Aging. Cell Rep. 2017 Jan 10; 18:454-467. doi: 10.1016/j.celrep.2016.12.033
Della C. David. Aging and the aggregating proteome. Frontiers in Genetics. 2012 Nov 30; 3 doi: 10.3389/fgene.2012.00247
David DC, Ollikainen N, Trinidad JC, Cary MP, Burlingame AL, Kenyon C. Widespread protein aggregation as an inherent part of aging in C. elegans. PLoS Biol. 2010 Aug 10; 8:e1000450. doi: 10.1371/journal.pbio.1000450
David DC, Hauptmann S, Scherping I, Schuessel K, Keil U, Rizzu P, Ravid R, Dröse S, Brandt U, Müller WE, Eckert A, Götz J. Proteomic and functional analyses reveal a mitochondrial dysfunction in P301L tau transgenic mice. J Biol Chem. 2005 Jun 24; 280:23802-14.

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