• Home
• Standorte
• Tübingen
• Forschergruppen
• Jucker

Weitere Informationen

Forschungsschwerpunkte

Die spezifischen Ziele unsere Forschung sind folgende Fragestellungen:

1. Wie wird Aβ-Aggregation ausgelöst, wie breitet sie sich aus und wie führt sie zu neuronalen Funktionsstörungen und Demenz?
2. Wie lagert sich Aβ in der Gefässwand ab und inwiefern trägt diese zerebral Amyloidangiopathie zur Demenz bei?
3. Was sind die Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen Aβ- und non-Aβ-zerebralen Amyloidosen und was läßt sich daraus über den Krankheitsmechanismen der Alzheimer Erkrankung ableiten?

Um diesen Forschungsfragen nachzugehen, haben wir eine Reihe genetisch veränderter Mausmodelle der zerebralen Amyloidose des Aβ- und des non-Aβ-Typs entwickelt. Zur Stärkung des translationalen und therapeutischen Aspekts unserer Arbeit werden die Ergebnisse unserer Mausmodelle im engen Vergleich mit Daten aus menschlichen Proben analysiert. Primäre neuronale Zellkulturen werden benutzt, um mechanistische Fragestellungen zu untersuchen.

Neueste Forschungsergebnisse

Wir konnten zeigen, dass die Applikation von Aβ-haltigen Hirnextrakten verstorbener Alzheimerpatienten oder gealterter transgener Mäuse zur Induktion von zerebraler Aβ-Aggregation und den damit verbundenen Läsionen in den Gehirnen junger transgener Mäuse führt. Sobald das Aβ biochemisch inaktiviert oder aus den Hirnproben entfernt wurde, verloren die Extrakte ihre Fähigkeit, Aβ-Ablagerungen herbeizuführen, was zeigt, dass Aβ für die Amyloid-Induktion vonnöten ist. Überraschenderweise war synthetisches Aβ jedoch nicht in der Lage, zerebrale Aβ-Aggregation herbeizuführen. Dies legt nahe, dass sich Aβ-Moleküle gewisse Strukturen oder Co-Faktoren aneignen müssen, die im lebenden Gehirn entstehen, um über Aymloid-induzierende Qualitäten zu verfügen. Während diese Prozesse wichtige Ähnlichkeiten zu Prionenerkrankungen aufweisen, gibt es derzeit keinerlei Hinweise darauf, dass die Alzheimererkrankung auf die gleiche Art und Weise übertragen werden könnte wie Prionenerkrankungen. Jedoch deuten die Ergebnisse darauf hin, dass in Zellen oder der Umwelt vorhandene Aggregationskeime zusammen mit genetischen Faktoren eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der Alzheimerkrankheit spielen (Meyer-Lühmann et al., Science 2006; Eisele et al., Science 2010).

Es ist uns gelungen, ein transgenes Mausmodell der Familiären Dänischen Demenz (FDD) zu entwickeln. Die Ursache von FDD liegt in dem sogenannten BRI2-Gen, das für die Missfaltung und Anhäufung von ADan-Proteinen in den Gehirnen der Patienten verantwortlich ist. Dieses Mausmodell zeigt auf fast identische Weise wie FDD-Patienten ADan-Amyloid in den Gefäßwänden in Form von ADan-Amyloidangiopathie, Mikroblutungen, Neuroinflammation und eine ADan-induzierte Tau-Pathologie (neurofibrilläre Tangles). Faszinierenderweise ähneln die Krankheitssymptome, die durch ADan hervorgerufen werden, denen, die durch Aβ- bei der Alzheimererkrankung und der Aβ-Amyloidangiopathie hervorgerufen werden, sehr. Diese Ergebnisse legen gemeinsame Krankheitsmechanismen für FDD und die Alzheimererkrankung nahe. Therapieansätze, die die Fehlfaltung and Aggregation missgefalteter Proteine angehen, könnten für die Behandlung sowohl der Familiären Dänischen Demenz als auch der Alzheimerdemenz sehr wertvoll sein (Coomaraswamy et al., PNAS 2010).

Aktuelle Schlüsselpublikationen

Modeling Familial Danish Dementia in mice supports the concept of the amyloid hypothesis of Alzheimer´s disease

Coomaraswamy J, Kilger E, Wölfing H, Schäfer S, Kaeser SA, Wegenast-Braun BM, Hefendehl JK, Wolburg H, Mazzella M, Ghiso J, Goedert M, Akiyama H, Garcia-Sierra F, Wolfer DP, Mathews PM, Jucker M (2010)  Proc Natl Acad Sci USA 107:7969-74

Peripherally Applied Aß-Containing Inoculates Induce Cerebral ß-Amyloidosis

Eisele YS, Obermuller U, Heilbronner G, Baumann F, Kaeser SA, Wolburg H, Walker LC, Staufenbiel M, Heikenwalder M, Jucker M (2010) Science 330:980-2

The benefits and limitations of animal models for translational research in neurodegenerative diseases

Jucker M (2010) Nat Med 16:1210-4

Long-term in vivo imaging of β-amyloid plaque appearance and growth in a mouse model of cerebral β-amyloidosis

Hefendehl JK, Wegenast-Braun BM, Liebig C, Eicke D, Milford D, Calhoun ME, Kohsaka S, Eichner M, Jucker M (2011)  J Neurosci 31:624-9

Pathogenic protein seeding in Alzheimer´s disease and other neurodegenerative disorder

Jucker M, Walker LC (2011) Ann Neurol, in press

Soluble Ab seeds are potent inducers of cerebral b-amyloid deposition

Langer F, Eisele YS, Fritschi SK, Staufenbiel M, Walker LC, Jucker M (2011) J. Neuroscience, in press