Priv. Doz. Dr. Stefan Lichtenthaler
Gruppenleiter
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
Schillerstraße 44
80336 München
stefan.lichtenthaler(at)dzne.de
+49 (0) 89 / 2180-75453
+49 (0) 89 / 2180-75415
Weitere Informationen
Forschungsschwerpunkte
Wir untersuchen, wie Membranproteine proteolytisch an der Zelloberfläche abgespalten werden. Dieser Vorgang wird regulierte Intramembran-Proteolyse genannt und ist ein grundlegender zellulärer Mechanismus, der die Kommunikation zwischen Zellen und ihrer Umwelt steuert. Die regulierte Intramembran-Proteolyse ist an zahlreichen biologischen Prozessen beteiligt, z. B. bei der Signaltransduktion, Zelladhäsion und der Embryonalentwicklung. Eine Fehlregulation der regulierten Intramembran-Proteolyse führt zu Erkrankungen wie Tumoren, rheumatoider Arthritis und der Alzheimer Krankheit.
Die regulierte Intramembran-Proteolyse umfasst zwei nacheinander erfolgende proteolytische Schnitte. Ein Membranprotein wird zunächst innerhalb seiner Ektodomäne und dann innerhalb seiner Transmembrandomäne geschnitten (Abb. 1). Immer mehr Proteine werden als Substrate der regulierten Intramembran-Proteolyse entdeckt, was die grundlegende Bedeutung dieses Prozesses unterstreicht. Solche Substrate sind Rezeptoren (z. B. Notch), Zytokine (z. B. TNF alpha) und das Amyloid Precursor Protein (APP), welches eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Alzheimer Krankheit spielt. APP wird durch verschiedene Proteasen geschnitten, die alpha-, beta- und gamma-Sekretase genannt werden. Die Kombination von beta- und gamma-Sekretase führt zur Entstehung des pathogenen Aß-Peptids (Abb. 2), während die Spaltung durch die alpha-Sekretase die Bildung von Aß verhindert und damit die Mechanismen, die zur Alzheimer Krankheit führen, unterbindet.
Abb. 1: Schematische Darstellung der regulierten Intramembran-Proteolyse (RIP). RIP ist eine proteolytische Kaskade, bei der ein Membranprotein (beige-grau) nacheinander von zwei verschiedenen Membranproteasesn (grün) geschnitten wird. Die erste Spaltung wird Ektodomänen-Spaltung oder “shedding” genannt und führt zur Sekretion der Ektodomäne (beige). Die zweite Spaltung erfolgt innerhalb der Transmembrandomäne des grauen Fragments und wird Intramembran-Proteolyse genannt.
Einige unserer Forschungsschwerpunkte sind:
• Wir identifizieren Proteasen, Substrate und Mechanismen, die an der regulierten Intramembran-Proteolyse beteiligt sind. Auf diese Weise wollen wir die physiologische und pathophysiologischen Funktionen dieses Prozesses genauer verstehen.
• Wir untersuchen, wie die regulierte Intramembran-Proteolyse in der Zelle gesteuert wird und welche Fehlregulation bei Krankheiten auftritt, insbesondere der Alzheimer Krankheit.
• Wir entwickeln neue Ansätze zur Modulation der regulierten Intramembran-Proteolyse bei Krankheiten, insbesondere der Alzheimer Krankheit. Wir identifizieren neue Angriffspunkte für Medikamente, testen neue pharmakologische Ansätze und suchen nach geeigneten Biomarkern der Erkrankung.
Für unsere Forschung nutzen wir eine Vielzahl von Methoden aus Proteomik und Biochemie, z. B. Massenspektrometrie, Lentiviren und zelluläre Hochdurchsatz-Screens mit siRNA und kleinen Molekülen.
Abb. 2: Proteolytische Spaltung des Amyloid Vorläufer Proteins (APP). APP ist ein Membranprotein. Die Membran ist als grauer Kasten dargestellt. Die proteolytische Spaltung von APP erfolgt auf zwei verschiedenen Wegen. Einer davon führt zur Bildung des pathogenen Aβ-Peptids, der andere unterbindet die Aβ-Bildung. Die Protease β-Sekretase schneidet am oberen Ende der Aβ-Domäne und führt zur Sekretion der APP-Ektodomäne (APPsβ). ANschließend schneidet die γ-Sekretase am unteren Ende von Aβ, wodurch Aβ freigesetzt wird. Die dritte Protease, α-Sekretase, schneidet APP innerhalb der Aβ-Domäne und verhindet damit die Aβ-Bildung. Gleichzeitig wird die lösliche APP-Ektodomäne (APPsα) sekretiert.
Publikationen
Alpha-secretase cleavage of the amyloid precursor protein: proteolysis regulated by signaling pathways and protein trafficking.
Lichtenthaler SF. Curr Alzheimer Res. 2012 Feb 1;9(2):165-77.
Cell biology. Sheddase gets guidance.
Lichtenthaler SF. Science. 2012 Jan 13;335(6065):179-80.
ADAM9 inhibition increases membrane activity of ADAM10 and controls α-secretase processing of amyloid precursor protein.
ML Moss, G Powell, MA Miller, L Edwards, B Qi, QX Sang, B De Strooper, I Tesseur, SF Lichtenthaler, M Taverna, JL Zhong, C Dingwall, T Ferdous, U Schlomann, P Zhou, LG Griffith, DA Lauffenburger, R Petrovich, JW Bartsch; J Biol Chem. 2011 Nov 25;286(47):40443-51. Epub 2011 Sep 28.
Determination of the Proteolytic Cleavage Sites of the Amyloid Precursor-Like Protein 2 by the Proteases ADAM10, BACE1 and γ-Secretase.
S Hogl, PH Kuhn, A Colombo, SF Lichtenthaler; PLoS One. 2011;6(6):e21337. Epub 2011 Jun 17.
Regulated intramembrane proteolysis--lessons from amyloid precursor protein processing.
SF Lichtenthaler, C Haass, H Steiner; J Neurochem. 2011 Jun;117(5):779-96. doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07248.x. Epub 2011 Apr 14.
Bioinformatics identification of modules of transcription factor binding sites in Alzheimer's disease-related genes by in silico promoter analysis and microarrays.
R Augustin, SF Lichtenthaler, M Greeff, J Hansen, W Wurst, D Trümbach; Int J Alzheimers Dis. 2011 Apr 26;2011:154325.
F-spondin regulates neuronal survival through activation of disabled-1 in the chicken ciliary ganglion.
Peterziel H, Sackmann T, Strelau J, Kuhn PH, Lichtenthaler SF, Marom K, Klar A, Unsicker K, Mol Cell Neurosci. 2011 Feb;46(2):483-97. Epub 2010 Dec 9.
ADAM10: Potential 'molecular scissors for the treatment of Alzheimers disease.
Lichtenthaler SF, Future Neurology January 2011, Vol. 6, No. 1, Pages 1-4 , DOI 10.2217/fnl.10.75
Alpha-secretase in Alzheimer's disease: Molecular identity, regulation and therapeutic potential.
Lichtenthaler SF, J Neurochem. 2011 Jan;116(1):10-21. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.07081.x. Epub 2010 Dec 2.
Specific amino acids in the BAR domain allow homodimerization and prevent heterodimerization of sorting nexin 33.
Dislich B, Than ME, Lichtenthaler SF, Biochem J. 2010 Dec 15;433(1):75-83.
ADAM10 is the physiologically relevant, constitutive alpha-secretase of the amyloid precursor protein in primary neurons.
Kuhn PH, Wang H, Dislich B, Colombo A, Zeitschel U, Ellwart JW, Kremmer E, Roßner S, Lichtenthaler SF. (2010), EMBO J. 2010 Sep 1;29(17):3020-32. Epub 2010 Jul 30.
The transmembrane protein 147 (TMEM147) is a novel component of the nicalin-nomo protein complex.
U Dettmer, PH Kuhn, C Abou-Ajram, SF Lichtenthaler, M Krueger, E Kremmer, C Haass, C Haffner; J Biol Chem. 2010 Aug 20;285(34):26174-81. Epub 2010 Jun 10.
Bepridil and amiodarone simultaneously target the Alzheimer's disease beta- and gamma-secretase via distinct mechanisms.
Mitterreiter S, Page RM, Kamp F, Hopson J, Winkler E, Ha HR, Hamid R, Herms J, Mayer TU, Nelson DJ, Steiner H, Stahl T, Zeitschel U, Rossner S, Haass C, Lichtenthaler SF. (2010), J Neurosci. 2010 Jun 30;30(26):8974-83.
The transmembrane protein 147 (TMEM147) is a novel component of the nicalin-nomo protein complex.
Dettmer U, Kuhn PH, Abou-Ajram C, Lichtenthaler SF, Krueger M, Kremmer E, Haass C, Haffner C. (2010), J Biol Chem. 2010 Aug 20;285(34):26174-81. Epub 2010 Jun 10.
Niemann Pick type C cells show cholesterol dependent decrease of APP expression at the cell surface its increased processing through the beta-secretase pathway.
Malnar M, Kosicek M, Mitterreiter S, Omerbasic D, Lichtenthaler SF, Goate A, Hecimovic S. (2010), Biochim Biophys Acta. 2010 Jul-Aug;1802(7-8):682-91. Epub 2010 May 20.
The Novel Membrane Protein TMEM59 Modulates Complex Glycosylation, Cell Surface Expression and Secretion of the Amyloid Precursor Protein.
Ullrich S, Münch A, Neumann S, Kremmer E, Tatzelt J and Lichtenthaler SF. (2010), J Biol Chem. 2010 Jul 2;285(27):20664-74. Epub 2010 Apr 28.
Expression of the anti-amyloidogenic secretase ADAM10 is suppressed by its 5'-untranslated region.
Lammich S, Buell D, Zilow S, Ludwig AK, Nuscher B, Lichtenthaler SF, Prinzen C, Fahrenholz F, Haass C. (2010), J Biol Chem. 2010 May 21;285(21):15753-60. Epub 2010 Mar 26.
Phosphorylation of the translation initiation factor eIF2alpha increases BACE1 levels and promotes amyloidogenesis
O'Connor T, Sadleir KR, Maus E, Velliquette RA, Zhao J, Cole SL, Eimer WA, Hitt B, Bembinster LA, Lammich S, Lichtenthaler SF, Hébert SS, De Strooper B, Haass C, Bennett DA, Vassar R, Neuron. 2008 Dec 26;60(6):988-1009.
The novel sorting nexin SNX33 interferes with cellular PrPSc formation by modulation of PrPc shedding
Heiseke A, Schöbel S, Lichtenthaler SF, Vorberg I, Groschup MH, Kretzschmar H, Schätzl HM, Nunziante M, Traffic. 2008 Jul;9(7):1116-29. Epub 2008 Apr 18.
A novel sorting nexin modulates endocytic trafficking and alpha-secretase cleavage of the amyloid precursor protein
Schöbel S, Neumann S, Hertweck M, Dislich B, Kuhn PH, Kremmer E, Seed B, Baumeister R, Haass C, Lichtenthaler SF, J Biol Chem. 2008 May 23;283(21):14257-68. Epub 2008 Mar 19.
Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Ectodomain Shedding of the Amyloid Precursor Protein
Leuchtenberger S, Maler J, Czirr E, Ness J, Lichtenthaler SF, Esselmann H, Pietrzik CU, Wiltfang J, Weggen S, Neurodegener Dis. 2008 Mar 18 [Epub ahead of print]