Prof. Dr. Günter U. Höglinger
Gruppenleiter
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
Max Lebsche Platz 30
81377 München
guenter.hoeglinger(at)dzne.de
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Weitere Informationen
Forschungsschwerpunkte
Wir streben an, Krankheits-orientierte Grundlagenforschung mit klinischer Forschung eng zu verbinden, um neue diagnostische und therapeutische Ansätze aus neuen wissenschaftlichen Ideen abzuleiten. Dabei nutzen wir sowohl Informationen aus klinischer Forschung, um experimentelle Krankheitsmodelle zu verfeinern (vom Krankenbett zum Labor), als auch neue Theorien aus der präklinischen Forschung an Patient überprüfen (vom Labor zum Krankenbett).
Im Zentrum unserer Arbeit steht die Erforschung von Parkinson Syndromen:
- Krankheiten mit pathologischer Aggregation von alpha-Synuclein (z.B. Parkinson Krankheit, Lewy Körperchen Krankheit, Multisystem Atrophie)
- Krankheiten mit pathologischer Aggregation von Tau-Protein (z.B. Progressive Supranukleäre Parese (PSP), Cortico-basale Degeneration)
Folgende Arbeitsbereiche wurden in der Arbeitsgruppe etabliert und werden systematisch weiter entwickelt:
- Im Rahmen humangenetischer Untersuchungen werden genetische Risikofaktoren neurodegenerativer Erkrankungen identifiziert (Abb.1)
- Im Rahmen experimenteller Untersuchungen streben wir die Identifikation von Umweltfaktoren als Auslöser von neurodegenerativen Krankheiten an (Abb. 2)
- Durch Untersuchungen an experimentellen Systemen werden die molekularen Signale identifiziert, welche zur Fehlfunktion und zum Absterben von Nervenzellen führen (Abb. 3)
- Reparaturprozesse, z.B. durch Neubildung von Nervenzellen im erwachsenen Gehirn, werden systematisch Untersucht (Abb. 4)
- Moderne Bildgebungsverfahren werden eingesetzt, um die pathologischen Veränderungen bei neurodegenerativen Krankheiten im Gehirn lebender Patienten sichtbar zu machen (Abb. 5)
- Aus den beobachteten pathologischen Veränderungen werden pathophysiologische Krankheitskonzepte abgeleitet (z.B. Abb. 6), auf deren Basis therapeutische Interventionsmöglichkeiten abgeleitet und bei menschlichen Patienten überprüft werden
- Abb. 1
- Abb. 2
- Abb. 3
- Abb. 4
- Abb. 5
- Abb. 6
Abbildungslegenden:
Abb. 1: Genetische Risikofaktoren: Ein Manhattan plot zeigt vier neu identifizierte genetische Risikofaktoren der Krankheit PSP (Schwellenwert P = 5x10-8). Die vertikale Achse ist bei 15 limitiert, obwohl der P-Wert für MAPT auf Chromosom 17p bei 10-116 lieg. [nach Höglinger et al., Nature Genetics 2011;43:699-705].
Abb. 2: Umweltfaktoren: Moleküle, die experimentell eine neurodegenerative Tau-Pathologie hervorrufen können [aus Höllerhage et al.; Exp Neurol. 2009;220:133-42].
Abb. 3: Neuronaler Zelltod: Dopaminerge Nervenzellen (grün) mit axonaler Verbindung ins Striatum (blau) aktivieren beim Absterben im Parkinson Modell ein charakteristisches Signal (rot) [aus Höglinger et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:3585–3590.].
Abb. 4: Hirn-Reparatur: Neuronale Stammzellen (rot) in der subventrikulären Zone des erwachsenen Gehirns sind hoch teilungsaktiv (grün) und befinden sich eingebettet in ein Netz von Dopamin-Fasern (blau) [nach Höglinger et al., Nature Neuroscience. 2004;7:726-735].
Abb. 5: Hirn-Bildgebung: Zerebrale PET Untersuchung von PSP Patienten zeigt eine Hochregulation von 5-HT2A Rezeptoren in der Substantia Nigra [aus Stamelou et al., Movement Disorders, 2009;24:1170-5].
Abb. 6: Therapie-Entwicklung: Pathophysiologisches Konzept und therapeutische Interventionsmöglichkeiten (rot) bei Tau-Pathologien [aus Stamelou et al., Brain. 2010;133:1578-90].
Publikationen (Auswahl)
Identification of common variants influencing risk of the tauopathy Progressive Supranuclear Palsy.
Höglinger GU, Melhem NM, Dickson DW, Sleiman PMA, Wang LS, Klei L, Rademakers R, de Silva R, Litvan I, Riley DE, van Swieten JC, Heutink P, Wszolek ZK, Uitti RJ Vandrovcova J, Hurtig HI, Gross RG, Maetzler W, Goldwurm S, Tolosa E, Borroni B, Pastor P, PSP Genetics Study Group, Cantwell LB, Han MR, Dillman A, van der Brug MP, Gibbs JR, Cookson MR, Hernandez DG, Singleton AB, Farrer MJ, Yu CE, Golbe LI, Revesz T, Hardy J, Lees AJ, Devlin B, Hakonarson H, Müller U, Schellenberg JD. Nature Genetics, 2011;43:699-705.
Microglial glucocorticoid receptors play a pivotal role in regulating dopaminergic neurodegeneration in parkinsonism.
Ros-Bernal F, Hunot S, Herrero MT, Parnadeau S, Corvol JC, Lu L, Alvarez-Fischer D, Carrillo MA, Saurini F, Coussieu C, Kinugawa K, Prigent A, Höglinger G, Hamon M, Tronche F, Hirsch EC, Vyas S. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011;108:6632-7.
Systemic administration of Neuregulin-1ß1 protects dopaminergic neurons in a model of Parkinson’s disease.
Carlsson T, Schindler FR, Höllerhage M, Depboylu C, Arias-Carrión O, Schnurrbusch S, Rösler TW, Wozny W, Schwall GP, Groebe K, Oertel WH, Brundin P, Schrattenholz A, Höglinger GU. J. Neurochemistry. 2011;117:1066-74.
Hypodipsia discriminates progressive supranuclear palsy from other parkinsonian syndromes.
Stamelou M, Christ H, Reuss A, Oertel WH, Höglinger GU. Mov Disord. 2011;26:901-5.
Health-related quality of life in Multiple System Atrophy and Progressive Supranuclear Palsy.
Winter Y, Stamelou M, Cabanel N, Sixel-Döring F, Eggert K, Höglinger GU; Herting B, Klockgether T, Reichmann H, Oertel WH, Dodel R, Spottke A. Neurodegenerative Diseases. 2011;8:438-46.
Rational therapeutic approaches to progressive supranuclear palsy.
Stamelou M, de Silva R, Arias-Carrion O, Boura E, Höllerhage M, Oertel WH, Müller U, Höglinger GU. Brain. 2010;133:1578-90.
Possible Involvement of Complement Factor C1q in the Clearance of Extracellular Neuromelanin from the Substantia Nigra in Parkinson’s Disease.
Depboylu C, Schäfer MKH, Arias-Carrión O, Oertel WH, Weihe E, Höglinger GU. J Neuropath Exp Neurology. 2011;70:125-32.
In vivo demonstration of microstructural brain pathology in progressive supranuclear palsy: A DTI study using TBSS.
Knake S, Belke M, Menzler K, Pilatus U, Eggert KM, Oertel WH, Stamelou M, Höglinger GU. Mov Disord. 2010;25:1232-8.
Natural lipophilic inhibitors of mitochondrial complex I are candidate toxins for sporadic neurodegenerative tau pathologies.
Höllerhage M, Matusch A, Champy P, Lombès A, Ruberg M, Oertel WH, Höglinger GU. Exp Neurol. 2009;220:133-42.
In vivo evidence for cerebral depletion in high-energy phosphates in progressive supranuclear palsy.
Stamelou M, Pilatus U, Reuss A, Magerkurth J, Eggert KM, Knake S, Ruberg M, Schade-Brittinger C, Oertel WH, Höglinger GU. J Cerebral Blood Flow Metabolism, 2009;29:861-70.
Nigrostriatal upregulation of 5-HT2A receptors in progressive supranuclear palsy.
Stamelou M, Matusch A, Elmenhorst D, Hurlemann R, Eggert KM, Zilles K, Oertel WH, Höglinger GU*, Bauer A*. * equal contribution, Movement Disorders, 2009;24:1170-5.
Short-term effects of coenzyme Q10 in progressive supranuclear palsy: a randomized, placebo-controlled trial.
Stamelou M, Reuss A, Pilatus U, Magerkurth J, Niklowitz P, Eggert KM, Krisp A, Menke T, Schade-Brittinger C, Oertel WH, Höglinger GU. Movement Disorders, 2008;23:942-9.
Annonacin, a Natural Mitochondrial Complex I Inhibitor, Causes Tau Pathology in Cultured Neurons.
Escobar Khondiker M, Höllerhage M, Michel PP, Muriel MP, Champy P, Respondek G, Yagi T, Lannuzel A, Hirsch EC, Oertel WH, Jacob R, Ruberg R, Höglinger GU. J. Neuroscience. 2007;27:7827-37.
The pRb/E2F cell-cycle pathway mediates cell death in Parkinson’s disease.
Höglinger GU, Breunig JJ, Depboylu C, Rouaux C, Michel PP, Alvarez-Fischer D, Boutillier AL, DeGregori J, Oertel WH, Rakic P, Hirsch EC, Hunot S. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:3585–3590.
Atypical Parkinsonism in Guadeloupe: a common risk factor for two closely related phenotypes?
Lannuzel A, Höglinger GU, Verhaeghe S, Gire L, Belson S, Escobar-Khondiker M, Poullain P, Oertel WH, Hirsch EC, Dubois B, Ruberg M. Brain. 2007;130:816-27.
New striatal dopamine neurons in MPTP-treated macaques result from a phenotypic shift not neurogenesis.
Tandé D, Höglinger GU, Debeir T, Freundlieb N, Hirsch EC, François C. Brain. 2006;129:1194–1200.
Dopaminergic Substantia Nigra Neurons Project Topographically Organized to the Subventricular Zone and Stimulate Precursor Cell Proliferation in Aged Primates.
Freundlieb N, François C, Tandé D, Oertel WH, Hirsch EC, Höglinger GU. J. Neuroscience. 2006;26:2321-2325.
Evaluation of a screening procedure for the early diagnosis of Parkinsonism at the level of general practitioners.
Höglinger GU, Rissling I, Ries V, Heinermann A, Baum E, Deuschl G, Spieker S, Oertel WH. Movement Disorders. 2004;19:505-512.
Dopamine depletion impairs precursor cell proliferation in Parkinson disease.
Höglinger GU, Rizk P, Muriel MP, Duyckaerts C., Oertel WH, Caille I, Hirsch EC. Nature Neuroscience. 2004;7:726-735.