Priv. Doz. Dr. Regina Fluhrer
Gruppenleiterin
PD Dr. Fluhrer ist Gruppenleiterin am Adolf-Butenandt-Institut der LMU
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
Schillerstraße 44
80336 München
regina.fluhrer(at)dzne.de
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Forschungsschwerpunkte
Intramembranproteasen sind an der reversen Signalübertragung sowie am Abbau von Membranproteinen beteiligt. GxGD-Aspartylproteasen bilden eine Klasse dieser neuartigen Proteasen. GxGD beschreibt ein neuartiges Motiv im aktiven Zentrum dieser Proteasen, das diese Proteasen von konventionellen Aspartylproteasen unterscheidet (Abb. 1). Die Klasse der GxGD-Aspartylproteasen besteht bisher aus drei Familien: Den Presenilinen (PS), die das aktive Zentrum der für die Entstehung der Alzheimer Erkrankung wesentlichen γ-Sekretase bilden, der Signalpeptidpeptidase (SPP) und ihren homologen Proteinen (SPPL), sowie den bakteriellen Typ IV Prepilin Peptidasen (TFFP).
- Abb. 1: Schematische Darstellung der Presenilin- und SPP/SPPL-Proteasen. Die Homologien des aktiven Zentrums sind gekennzeichnet.
TNFα und Bri2 sind zwei Substrate für regulierte Intramembranproteolyse, die durch SPPL2b, einem Vertreter der SPP/SPPL Familie, innerhalb ihrer Transmembrandomäne geschnitten werden (Abb. 2). Das initiale Abspalten der Ectodomäne des Substrates begünstigt den folgenden Intramembranproteolysevorgang stark. Darüber hinaus sind jedoch zusätzliche strukturelle Elemente in der Transmembran- und den Juxtamembrandomänen der Substrate notwendig, um eine effiziente Intramembranproteolyse zu ermöglichen.
- Abb. 2: Schematische Darstellung der regulierten Intramembranproteolyse von TNFa und Bri2.
In Zusammenarbeit mit dem DZNE sollen die Homologien und Unterschiede zwischen der Presenilin-Familie und der Familie der SPP/SPPL-Proteasen genauer untersucht werden. Assay-Systeme die aus diesen Untersuchungen resultieren, bieten die Möglichkeit neu entwickelte Substanzen zur Inhibition der γ-Sekretase im Rahmen einer Therapie der Alzheimer Erkrankung auf potentielle Nebenwirkungen zu testen.
Publikationen
The α-Helical Content of the Transmembrane Domain of the British Dementia Protein-2 (Bri2) Determines Its Processing by Signal Peptide Peptidase-like 2b (SPPL2b).
Fluhrer R, Martin L, Klier B, Haug-Kröper M, Grammer G, Nuscher B, Haass C. J Biol Chem. 2012 Feb 10;287(7):5156-63. Epub 2011 Dec 22.
Three-amino acid spacing of presenilin endoproteolysis suggests a general stepwise cleavage of gamma-secretase-mediated intramembrane proteolysis.
A. Fukumori, R. Fluhrer, H. Steiner and C. Haass, J Neurosci. 2010 Jun 9;30(23):7853-62.
Intramembrane Proteolysis by γ-Secretase and Signal Peptide Peptidases
R. Fluhrer and C. Haass, in: Research and Perspectives in Alzheimer's Disease - Intracellular Traffic and Neurodegenerative Disorders, Springer Verlag, Berlin Heidelberg 2009
Intramembrane Proteolysis by Signal Peptide Peptidases – A Comparative Discussion of GxGD-Type Aspartyl Proteases
R. Fluhrer*, H. Steiner, and C. Haass*, J Biol Chem. 2009 May 22;284(21):13975-9
*corresponding authors
Substrate Requirements for SPPL2b Dependent Regulated Intramembrane Proteolysis
L. Martin, R. Fluhrer* and C. Haass*, J Biol Chem. 2009;284(9):5662-70.
*corresponding authors
Intramembrane Proteolysis by γ-secretase
H. Steiner, R. Fluhrer and C. Haass, J Biol Chem. 2008 Oct 31;283(44):29627-31.
Intramembrane Proteolysis of GxGD-type Aspartyl Proteases is slowed by a Familial Alzheimer Disease-like Mutation
R. Fluhrer, A. Fukumori, L. Martin, G. Grammer, M. Haug-Kröper, B. Klier, E. Winkler, E. Kremmer, MM, Condron, DB. Teplow, H. Steiner and C. Haass, J Biol Chem. 2008;283(44):30121-8.
Regulated intramembrane proteolysis of Bri2 (Itm2b) by ADAM10 and SPPL2a/b
L. Martin*, R. Fluhrer*, K.Reiss, E. Kremmer, P.Saftig and C. Haass, J Biol Chem. 2008;283(3):1644-52
*authors contributed equally
Signal Peptide Peptidases and γ-Secretase: Cousins of the Same Protease Family?
R. Fluhrer and C. Haass, Neurodegener Dis. 2007;4(2-3):112-116.
A structural switch of presenilin 1 by glycogen synthase kinase 3b-mediated phosphorylation regulates the interaction with beta-catenin and its nuclear signaling
K. Prager, L. Wang-Eckhardt, R.Fluhrer, R. Killick, E. Barth, H. Hampel, C. Haass and J. Walter, J Biol Chem. 2007;282(19):14083-93
A y-secretase-like intramembrane cleavage of TNFa by the GxGD aspartyl protease SPPL2b
R. Fluhrer, G. Grammer, L. Israel, MM. Condron, C.Haffner, E. Friedmann, C. Böhland, A. Imhof, B. Martoglio, DB. Teplow and C. Haass, Nat Cell Biol. 2006;8(8):894-6
Differential Localization and Identification of a Critical Aspartate Suggest non-redundant Proteolytic Functions of the Presenilin Homologues SPPL2b and SPPL3
P. Krawitz*, C. Haffner*, R. Fluhrer*, H. Steiner, B. Schmid and C. Haass, J Biol Chem. 2005;280(47):39515-23
*authors contributed equally
Phosphorylation of Presenilin 1 at the Caspase Recognition Site Regulates its Proteolytic Processing and the Progression of Apoptosis
R. Fluhrer, A. Friedlein, C. Haass and J. Walter, J Biol Chem. 2004; 279(3): 1585-93
Identification of a β-Secretase Activity, Which Truncates Amyloid β-Peptide after Its Presenilin-dependent Generation.
R. Fluhrer*, G. Multhaup*, A. Schlicksupp, M. Okochi, M. Takeda, S. Lammich, M. Willem, G. Westmeyer, W. Bode, J. Walter and C. Haass, J Biol Chem. 2003;278(8):5531-38
*authors contributed equally
A Non-Amyloidogenic Function of BACE-2 in the Secretory Pathway
R. Fluhrer, A. Capell, G. Westmeyer, M. Willem, B. Hartung, MM. Condron, DB. Teplow, C. Haass and J. Walter, J Neurochem. 2002;81(5):1011-20.
Apical Sorting of β-Secretase Limits Amyloid b-Peptide Production
A. Capell, L. Meyn, R. Fluhrer, DB. Teplow, J. Walter and C. Haass, J Biol Chem. 2002;277(7):5637-43
Phosphorylation Regulates Intracellular Trafficking of β-Secretase
J. Walter, R. Fluhrer, B. Hartung, M. Willem, C. Kaether, A. Capell, S. Lammich, G. Multhaup and C. Haass, J Biol Chem. 2001; 276 (18): 14634-41