Prof. Dr. Regina Fluhrer

Leiterin Kooperations-Einheit
Prof. Dr. Fluhrer ist Gruppenleiterin am Biomedizinischen Centrum München der LMU (Kooperationspartner)

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
Feodor-Lynen-Straße 17
81377 München

regina.fluhrer(at)dzne.de
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Gruppenmitglieder

Name Telefon Fax
Christine Schlosser, Doktorandin +49 (0)89/4400-46539 +49 (0)89/4400-46537

Ausgewählte Publikationen

CLN5 is cleaved by members of the SPP/SPPL family to produce a mature soluble protein.

Jules F, Sauvageau E, Dumaresq-Doiron K, Mazzaferri J, Haug-Kröper M, Fluhrer R, Costantino S, Lefrancois S. Exp Cell Res. 2017 Aug 1;357(1):40-50. doi: 10.1016/j.yexcr.2017.04.024. Epub 2017 Apr 22.  

Signal peptide peptidase and SPP-like proteases - Possible therapeutic targets?

Mentrup T, Loock AC, Fluhrer R, Schröder B. Biochim Biophys Acta. 20 17 Jun 15. pii: S0167-4889(17)30159-3. doi: 10.1016/j.bbamcr.2017.06.007. [Epub ahead of print] Review.  

Latest emerging functions of SPP/SPPL intramembrane proteases.

Mentrup T, Fluhrer R, Schröder B. Eur J Cell Biol. 2017 Mar 16. pii: S0171-9335(16)30292-8. doi: 10.1016/j.ejcb.2017.03.002. [Epub ahead of print] Review.  

Substrate determinants of signal peptide peptidase-like 2a (SPPL2a)-mediated intramembrane proteolysis of the invariant chain CD74.

Hüttl S, Helfrich F, Mentrup T, Held S, Fukumori A, Steiner H, Saftig P, Fluhrer R, Schröder B. Biochem J. 2016 May 15;473(10):1405-22. doi: 10.1042/BCJ20160156. Epub 2016 Mar 17.  

Proteolytic Processing of Neuregulin 1 Type III by Three Intramembrane-cleaving Proteases.

Fleck D, Voss M, Brankatschk B, Giudici C, Hampel H, Schwenk B, Edbauer D, Fukumori A, Steiner H, Kremmer E, Haug-Kröper M, Rossner MJ, Fluhrer R, Willem M, Haass C. J Biol Chem. 2016 Jan 1;291(1):318-33. doi: 10.1074/jbc.M115.697995. Epub 2015 Nov 16. 

Secretome analysis identifies novel signal Peptide peptidase-like 3 (SPPL3) substrates and reveals a role of sppl3 in multiple Golgi glycosylation pathways.

PH. Kuhn, M. Voss, M. Haug-Kröper, B. Schröder, U. Schepers, S. Bräse,  C. Haass, SF. Lichtenthaler, R. Fluhrer. Mol Cell Proteomics. 2015 Jun;14(6):1584-98.  

Intramembrane proteolysis of β-amyloid precursor protein by γ-secretase is an unusually slow process.

F. Kamp, E. Winkler, J. Trambauer, A. Ebke, R. Fluhrer, H. Steiner. Biophys J. 2015 Mar 10;108(5):1229-37 

Shedding of glycan-modifying enzymes by signal peptide peptidase-like 3 (SPPL3) regulates cellular N-glycosylation

M. Voss, U. Künzel, F. Higel, P-H. Kuhn, A. Colombo, A. Fukumori, M. Haug-Kröper, B. Klier, G. Grammer, A. Seidl, B. Schröder, R. Obst, H. Steiner, SF. Lichtenthaler, C. Haass, R. Fluhrer. EMBO J. 2014 Dec 17;33(24):2890-905 

Signal-peptide-peptidase-like 2a is required for CD74 intramembrane proteolysis in human B cells

J. Schneppenheim, S. Hüttl, A. Kruchen, R. Fluhrer, I. Müller, P. Saftig, R. Schneppenheim, CL. Martin, B. Schröder. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Aug 15;451(1):48-53 

Mechanism, specificity, and physiology of signal peptide peptidase (SPP) and SPP-like proteases.

M. Voss, B. Schröder, R. Fluhrer. Biochim Biophys Acta. 2013 Dec;1828(12):2828-39. doi: 10.1016/j.bbamem.2013.03.033. Review.

The transferrin receptor-1 membrane stub undergoes intramembrane proteolysis by signal peptide peptidase-like 2b.

C.Zahn, M. Kaup, R. Fluhrer, H. Fuchs. FEBS J. 2013 Apr;280(7):1653-63.  

The intramembrane protease SPPL2a promotes B cell development and controls endosomal traffic by cleavage of the invariant chain

J. Schneppenheim, R. Dressel, S. Hüttl, R. Lüllmann-Rauch, M. Engelke, K. Dittmann, J. Wienands, EL. Eskelinen, I. Hermans-Borgmeyer, R. Fluhrer, P. Saftig and B. Schröder. J Exp Med. 2013 Jan 14;210(1):41-58. 

Foamy Virus Envelope Protein Is a Substrate for Signal Peptide Peptidase-like 3 (SPPL3)

M. Voss, A. Fukumori, P-H. Kuhn, U. Künzel, B. Klier, G. Grammer, M. Haug-Kröper, E. Kremmer, SF. Lichtenthaler, H. Steiner, B. Schröder, C. Haass and  R. Fluhrer J Biol Chem. 2012 Dec 21;287(52):43401-9 

The α-Helical Content of the Transmembrane Domain of the British Dementia Protein-2 (Bri2) Determines Its Processing by Signal Peptide Peptidase-like 2b (SPPL2b).

Fluhrer R, Martin L, Klier B, Haug-Kröper M, Grammer G, Nuscher B, Haass C. J Biol Chem. 2012 Feb 10;287(7):5156-63. Epub 2011 Dec 22.

Three-amino acid spacing of presenilin endoproteolysis suggests a general stepwise cleavage of gamma-secretase-mediated intramembrane proteolysis.

A. Fukumori, R. Fluhrer, H. Steiner and C. Haass, J Neurosci. 2010 Jun 9;30(23):7853-62.

Substrate Requirements for SPPL2b Dependent Regulated Intramembrane Proteolysis

L. Martin, R. Fluhrer* and C. Haass*, J Biol Chem. 2009;284(9):5662-70.
*corresponding authors

Intramembrane Proteolysis of GxGD-type Aspartyl Proteases is slowed by a Familial Alzheimer Disease-like Mutation

R. Fluhrer, A. Fukumori, L. Martin, G. Grammer, M. Haug-Kröper, B. Klier, E. Winkler, E. Kremmer, MM, Condron, DB. Teplow, H. Steiner and C. Haass, J Biol Chem. 2008;283(44):30121-8.

Regulated intramembrane proteolysis of Bri2 (Itm2b) by ADAM10 and SPPL2a/b

L. Martin*, R. Fluhrer*, K.Reiss, E. Kremmer, P.Saftig and C. Haass, J Biol Chem. 2008;283(3):1644-52
*authors contributed equally

A y-secretase-like intramembrane cleavage of TNFa by the GxGD aspartyl protease SPPL2b

R. Fluhrer, G. Grammer, L. Israel, MM. Condron, C.Haffner, E. Friedmann, C. Böhland, A. Imhof, B. Martoglio, DB. Teplow and C. Haass, Nat Cell Biol. 2006;8(8):894-6

Differential Localization and Identification of a Critical Aspartate Suggest non-redundant Proteolytic Functions of the Presenilin Homologues SPPL2b and SPPL3

P. Krawitz*, C. Haffner*, R. Fluhrer*, H. Steiner, B. Schmid and C. Haass, J Biol Chem. 2005;280(47):39515-23
*authors contributed equally

Phosphorylation of Presenilin 1 at the Caspase Recognition Site Regulates its Proteolytic Processing and the Progression of Apoptosis

R. Fluhrer, A. Friedlein, C. Haass and J. Walter, J Biol Chem. 2004; 279(3): 1585-93

Identification of a β-Secretase Activity, Which Truncates Amyloid β-Peptide after Its Presenilin-dependent Generation.

R. Fluhrer*, G. Multhaup*, A. Schlicksupp, M. Okochi, M. Takeda, S. Lammich, M. Willem, G. Westmeyer, W. Bode, J. Walter and C. Haass, J Biol Chem. 2003;278(8):5531-38
*authors contributed equally

A Non-Amyloidogenic Function of BACE-2 in the Secretory Pathway

R. Fluhrer, A. Capell, G. Westmeyer, M. Willem, B. Hartung, MM. Condron, DB. Teplow, C. Haass and J. Walter, J Neurochem. 2002;81(5):1011-20.

Curriculum Vitae

Prof. Dr. Regina Fluhrer studierte Lebensmittelchemie an der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) und der Technischen Universität München (TUM). Im Rahmen ihrer Promotion (2000-2003) am Lehrstuhl für Stoffwechselbiochemie unter der Leitung von Prof. Haass untersuchte sie die katalytischen Spezifitäten der beiden Aspartylproteasen BACE-1 (ß-site APP cleaving enzyme) und BACE-2. BACE-1 ist maßgeblich an der Generation des Amyloid-ß-Peptids beteiligt und ein Schlüsselfaktor in der Entstehung der Alzheimer Krankheit. Als Postdoktorandin (2003-2005) begann Prof. Dr. Fluhrer sich zunehmend für Intramembranproteasen zu interessieren und konnte zeigen, dass die γ-Sekretase, ein weiteres wichtiges Enzym, welches zur Entstehung der Alzheimer Erkrankung beiträgt, außerdem eine Funktion im Rahmen des programmierten Zelltodes (Apoptose) hat. 

Prof. Fluhrer ist als Akademische Direktorin am Lehrstuhl von Prof. Haass tätig und koordiniert seit 2006 die Seminare der Biochemie/Molekularbiologie für Studierende der Humanmedizin im 3. und 4. Fachsemester. Ihre Forschung beschäftigt sich seither mit dem Mechanismus der regulierten Intramembranproteolyse. Ebenfalls im Jahr 2006 erhielt Prof. Fluhrer für ihre Ergebnisse zu den bei der Alzheimer-Demenz relevanten Grundmechanismen den Böhringer Ingelheim APOPIS Preis für Nachwuchswissenschaftler. 2008 schloss Prof. Fluhrer ihre Habilitationsarbeit ab und ist seit 2009 Privatdozentin an der medizinischen Fakultät der LMU München. 2015 wurde Prof. Fluhrer von der LMU München zur außerplanmäßigen Professorin ernannt. Prof. Fluhrer unterstützt das DZNE am Standort München einerseits in allen administrativen Fragen und betreut andererseits Forschungsprojekte, die das Ziel haben, eventuelle Nebenwirkungen, die im Rahmen einer therapeutischen Inhibition der γ-Sekretase zu erwarten sind, besser abschätzen und verstehen zu können.

Forschungsschwerpunkte

Abb. 1: Schematische Darstellung der Presenilin- und SPP/SPPL-Proteasen. Die Homologien des aktiven Zentrums sind gekennzeichnet.
Abb. 1: Schematische Darstellung der Presenilin- und SPP/SPPL-Proteasen. Die Homologien des aktiven Zentrums sind gekennzeichnetZum Vergrößern bitte auf die Lupe klicken.

Intramembranproteasen sind an der reversen Signalübertragung sowie am Abbau von Membranproteinen beteiligt. GxGD-Aspartylproteasen bilden eine Klasse dieser besonderen Proteasen. GxGD beschreibt ein konserviertes Motiv im aktiven Zentrum dieser Proteasen, das diese Proteasen von konventionellen Aspartylproteasen unterscheidet (Abb. 1). Die Klasse der GxGD-Aspartylproteasen besteht bisher aus drei Familien: Den Presenilinen (PS), die das aktive Zentrum der für die Entstehung der Alzheimer Erkrankung wesentlichen γ-Sekretase bilden, der Signalpeptidpeptidase (SPP) und ihren homologen Proteinen (SPPL), sowie den bakteriellen Typ IV Prepilin Peptidasen (TFFP).