Dr. Sybille Krauß
Gruppenleiterin
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
Biomedizinisches Zentrum (BMZ1) - Gebäude 344
Sigmund Freud Str. 25
53127 Bonn
sybille.krauss(at)dzne.de
+49 (0) 228 / 287-51113 (Büro)
+49 (0) 228 / 287-52129 (Labor)
Weitere Informationen
Forschungsschwerpunkte
Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen werden durch intragenische Expansionen von aus Basentripletts bestehenden DNA-Sequenzen verursacht. Bei den Polyglutaminerkrankungen besteht das repetitive Codon aus der Sequenz CAG und codiert für die Aminosäure Glutamin. Bislang wurden neun Polyglutamin-Erkrankungen beschrieben. Die mit einer Prävalenz von 1:10.000 am häufigsten vorkommende Polyglutaminerkrankung ist Chorea Huntington (HD). HD wird durch einen verlängerten CAG-Repeat im kodierenden Bereich des Huntingtin-Gens verursacht. Phänotypisch ist HD durch einen progressiven neuronalen Verlust, der zu Stimmungsschwankungen, fortschreitender Demenz und der sog. Chorea (unkontrollierte Bewegungen der Arme und Beine) führt, gekennzeichnet. Ein weiteres Beispiel einer Polyglutaminerkrankung ist die spinozerebelläre Ataxie 3 (SCA3), welche durch einen verlängerten CAG-Repeat im ATXN3-Gen verursacht wird. SCA3 ist mit einer Prävalenz von 1:100.000 die am häufigsten auftretende dominant vererbte Ataxie. Zu den Symptomen der SCA3 gehören Gangataxie, Spastik, Probleme beim Schlucken und Sprechen, Schwäche in Armen und Beinen und unwillkürliche Augenbewegungen.
- Schematische Darstellung des Huntington-Gens mit einer Region von CAG -Wiederholungen und dem jeweiligen Phänotyp
Ein pathologisches Merkmal vieler Polyglutaminerkrankungen ist die Aggregation von Polyglutamin-Proteinen. Obwohl viele zelluläre Prozesse wie ein gestörter Proteinabbau, eine transkriptionelle Dysregulation, die Protein-Aggregation oder mitochondriale Prozesse mit der der Pathogenese der Erkrankung in Verbindung gebracht wurden, bleiben die Mechanismen, die der selektiven Neurotoxizität der Polyglutamin-Erkrankungen zugrundeliegen, weiterhin unbekannt.
- Schematische Darstellung der Wirkungsweise von microRNAs
Ziel unserer Forschung ist es, RNA-Protein-Interaktionen zu untersuchen, die die Synthese von Polyglutaminproteinen regulieren.
Wir haben einen Protein-Komplex identifiziert, der CAG-Repeat-mRNAs bindet und deren Translation regulieren kann. Ein Schwerpunkt unserer Forschung ist die detaillierte Charakterisierung dieses Komplexes und seines Einflusses auf die Synthese von Polyglutaminproteinen.
- HeLa-Zellen, die HTT-exon1-CAG63 (links) oder HTT-exon1-CAG72 (rechts) exprimieren zu einem Zeitpunkt an dem sich Aggregate zu formen beginnen. (durch Pfeile angezeigt)
Ein weiterer Schwerpunkt unserer Arbeit ist die Analyse von microRNAs (miRNAs) und deren Einfluss auf Polyglutaminerkrankungen. miRNAs sind kleine nicht-kodierende RNAs, die an den 3’UTR ihrer Ziel-mRNAs binden und deren Translation inhibieren.
In einem anderen Projekt untersuchen wir einen Protein-Komplex, der die Aktivität von Protein Phosphatase 2A (PP2A) reguliert. Eine Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins wurden bei der Alzheimerschen Demenz (AD) sowie bei anderen Tauopathien beschrieben. Eine erniedrigte Expression und/oder Aktivität von PP2A konnte bei AD nachgewiesen werden. Demnach könnte eine Erhöhung der PP2A-Aktivität ein vielversprechender Therapie-Ansatz sein. Ziel dieses Forschungsprojekts ist es, Ansätze und Möglichkeiten zu erforschen, die diesen inhibitorischen PP2A-Komplex beeinflussen und dadurch die Aktivität der PP2A erhöhen.
Für unsere Untersuchungen verwenden wir ein breites Spektrum von biochemischen, molekular- und zellbiologischen Methoden.
Publikationen
FOXO4-dependent upregulation of superoxide dismutase-2 in response to oxidative stress is impaired in spinocerebellar ataxia type 3.
J Araujo, P Breuer, S Dieringer, S Krauss, S Dorn, K Zimmermann, A Pfeifer, T Klockgether, U Wuellner, BO Evert, Human Molecular Genetics, 2011 Aug 1, 20 (15) art. no. ddr197, pp 2928-2941. Epub 2011 May2.
Control of mTORC1 signaling by the Opitz syndrome protein MID1.
Liu E, Knutzen CA, Krauss S, Schweiger S, Chiang GG, Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 May 24;108(21):8680-5. Epub 2011 May 9.
Biguanide metformin acts on tau phosphorylation via mTOR/protein phosphatase 2A (PP2A) signaling.
E Kickstein, S Krauss, P Thornhill, D Rutschow, R Zeller, J Sharkey, R Williamson, M Fuchs, A Köhler, H Glossmann, R Schneider, C Sutherland, S Schweiger; PNAS. 2010 Nov 22; doi:10.1073/pnas.0912793107.
Point mutations in GLI3 lead to misregulation of its subcellular localization.
S Krauss, J So, M Hambrock, A Köhler, M Kunath, C Scharff, M Wessling, KH Grzeschik, R Schneider & S Schweiger, PLOS ONE 2009; 4(10):e7471.
PP2A and rapamycin regulate the nuclear localization and activity of the transcription factor GLI3.
Sybille Krauß, John Foerster, Rainer Schneider, Susann Schweiger, Cancer research 2008;68(12):4658–65.
PPAR delta is a type 1 interferon target gene and inhibits apoptosis in T cells.
Nadya al Yacoub, Malgorzata Romanowska, Sybille Krauss, Susann Schweiger, John Foerster, Journal of Investigative Dermatology 2008 Aug;128(8):1940-9.
Regulation of the MID1 protein function is fine-tuned by a complex pattern of alternative splicing.
Winter J, Lehmann T, Krauss S, Trockenbacher A, Kijas Z, Foerster J, Suckow V, Yaspo ML, Kulozik A, Kalscheuer V, Schneider R, Schweiger S, Human Genetics 2004 May;144(6):541-52.
MID1, mutated in Opitz syndrome, encodes an ubiquitin ligase that targets phosphatase 2A for degradation.
Trockenbacher A, Suckow V, Foerster J Winter J, Krauss S, Ropers HH, Schneider R, Schweiger S, Nature Genetics 2001 Nov;29(3):287-94.