Prof. Dr. Ina Vorberg
Gruppenleiterin
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
Ludwig-Erhard-Allee 2
53175 Bonn
ina.vorberg(at)dzne.de
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Forschungsschwerpunkte
Forschungsthema Zellbiologie von Prionen
Intrazelluläre und extrazelluläre Aggregate wirtseigener Proteine sind ein wichtiges Merkmal der sogenannten Proteinmisfaltungs- oder Amyloiderkrankungen, zu denen neben den Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien (TSE, Prionerkrankungen) unter anderen auch die Alzheimer‘sche Erkrankung, Morbus Parkinson und die Tauopathien zählen. Transmissible spongiforme Enzephalopathien sind tödliche neurodegenerative Erkrankungen, in deren Verlauf es zu pathologischen Ablagerungen (PrPSc) des wirtseigenen Prionproteins (PrPC) vornehmlich im Zentralnervensystem kommt.
Die Bildung pathologischer Proteinaggregate scheint bei allen Amyloiderkrankungen nach dem Prinzip der „keiminduzierten Polymerisierung“ abzulaufen, bei der ein Keim fehlgefalteten Proteins die Umfaltung nativer homologer Proteine induziert. Prionen nehmen innerhalb der Proteinmisfaltungserkrankungen eine Sonderstellung ein, da sie nicht nur spontan auftreten oder eine genetische Ursache haben können, sondern durch Infektion übertragen werden. Mittlerweile mehren sich Hinweise, wonach zumindest einige Merkmale von Prionen, etwa die Ausbreitung innerhalb von Geweben, auch bei anderen krankheitsassoziierten Proteinaggregaten aus Tau, Huntingtin oder α-synuclein auftreten.
Uns interessiert, was genau den Unterschied zwischen Prionen und anderen amyloidähnlichen Aggregaten ausmacht. Unser Hauptinteresse gilt dabei der Aufklärung der zellulären Mechanismen der TSE-Erregerreplikation und der prionähnlichen Proteinaggregation in Säugerzellen.
- Model keiminduzierter Polymerisierung amyloidogener Proteine. Die Fragmentierung bestehender Proteinaggregate in kleinere infektiöse Einheiten und effiziente Übertragungswege kennzeichnen Prionen.
- Primäre Astrozyten. Blau: DAPI Kernfärbung; Grün: GFAP; Rot: zelluläres PrP (PrPC) (A. Grassmann)
Forschungsthema zelluläre Replikationsmechanismen von TSE-Stämmen
TSE-Stämme weisen nicht nur in vivo charakteristische Unterschiede auf- in Zellkultur unterscheiden sich mausadaptierte TSE-Erreger in ihrer Effizienz, mit der sie verschiedene Zellkulturen infizieren und in diesen persistent replizieren können. Der Replikationsmechansimus von TSE Erregern in Säugerzellen ist nicht hinreichend geklärt. Das zelluläre Prionprotein PrPC ist ein membranverankertes Protein, welches mit großer Wahrscheinlichkeit nach Kontakt mit PrPSc auf der Zelloberfläche oder nach Endozytose in seine pathologische Form umgefaltet wird.
Welche Faktoren die Empfänglichkeit einer Zielzelle beeinflussen und ob Unterschiede in den zellulären Replikationsmechanismen der TSE-Stämme bestehen, ist gänzlich unbekannt. Unsere derzeitige Forschung hat die Aufklärung stammspezifischer Co-Faktoren und die Identifizierung zellulärer Kompartimente der PrPSc Bildung zur Aufgabe.
- N2a Neuroblastomazellen mit induzierten Sup35p NM Aggregaten. Blau: DAPI Kernfärbung; Rot: Phalloidin-Aktin; Grün: NM-GFP (J. Hofmann).
Forschungsthema prionähnliche Replikationsmechanismen zytosolischer Proteinaggregate
Als Modellprotein für die prionähnliche Replikation von zytosolischen Proteinaggregaten verwenden wir die Priondomäne NM des Saccharomyces cerevisiae Prionproteins Sup35p. Unsere Untersuchungen zeigen, dass NM alle Charakteristika eines Prions in Zellkultur aufweist. In unseren weiterführenden Studien untersuchen wir die Entstehung von Infektiosität, den Mechanismus der Prionvererbung/Übertragung morphologisch und biochemisch unterschiedlicher NM Aggregate und deren potentielle Zytotoxizität und ziehen Vergleiche mit krankheits-assoziierten Proteinaggregaten.
Durch unsere Forschung erhoffen wir uns, zelluläre Ziele für neue Therapieansätze sowohl für Prionerkrankungen als auch für neurodegenerative Erkrankungen, die mit zytosolischen Proteinabblagerungen assoziiert sind, zu identifizieren.
Publikationen
Creutzfeldt-Jakob disease and mad cows: lessons learnt from yeast cells.
Hofmann J, Wolf H, Grassmann A, Arndt V, Graham J, Vorberg I. Swiss Med Wkly. 2012 Jan 24;142:0. doi: 10.4414/smw.2012.13505.
Effect of hydrophobic mutations in the H2-H3 subdomain of prion protein on stability and conversion in vitro and in vivo
I Hafner-Bratkovic, L Gaedtke, A Ondracka, P Veranic, I Vorberg, R Jerala; PLoS One. 2011;6(9):e24238. Epub 2011 Sep 1.
Proteasomal Dysfunction and Endoplasmic Reticulum Stress Enhance Trafficking of Prion Protein Aggregates through the Secretory Pathway and Increase Accumulation of Pathologic Prion Protein.
M Nunziante, K Ackermann, K Dietrich, H Wolf, L Gädtke, S Gilch, I Vorberg, M Groschup, HM Schätzl; J Biol Chem. 2011 Sep 30;286(39):33942-53. Epub 2011 Aug 11.
Globular domain of the prion protein needs to be unlocked by domain swapping to support prion protein conversion.
I Hafner-Bratkovic, R Bester, P Pristovsek, L Gaedtke, P Veranic, J Gaspersic, M Mancek-Keber, M Avbelj, M Polymenidou, C Julius, A Aguzzi, I Vorberg, R Jerala;
J Biol Chem. 2011 Feb 15. [Epub ahead of print]
Prion protein interaction with stress-inducible protein 1 enhances neuronal protein synthesis via mTOR.
Roffe, M., Beraldo, F.H., Bester, R., Nunziante, M., Bach, C., Mancini, G., Gilch, S., Vorberg, I., Castilho, B.A., Martin, V.R., Hajj, G.N. (2010), Proc Natl Acad Sci 107, 13147-13152.
Tetracysteine-tagged PrP allows discrimination between the native PrPC and converted PrPSc forms.
Gaspersic, J., Hafner-Bratkovic, I., Stephan, M., Veranic, P., Bencina, M., Vorberg, I. and Jerala, R. (2010), FEBS J 277, 2038-2050.
Prion-like propagation of cytosolic protein aggregates- insights from cell culture models.
Krammer, C., Schätzl, H., Vorberg, I. (2009), Prion 4, 206-212.
Therapy in prion diseases: From molecular to cellular biology to therapeutic targets.
Krammer, C., Vorberg, I., Schätzl, H. and Gilch, S. (2009), Infect. Dis. - Drug Targets 9, 3-14.
Inhibition of cholesterol recycling impairs PrPSc propagation.
Gilch, S., Bach, C., Lutzny, G., Vorberg, I. and Schätzl, H.M. (2009), Cellular Molecular Life Sci. 66, 3979-3991.
Prion-induced activation of Srebp2-regulated gene expression in neuronal cells.
Bach, C., Gilch, S., Greenwood, A., Horsch, M., Facius, A., Schädler, S., Beckers, J., Leib-Mösch, C., Schätzl, H.*, Vorberg, I.* (2009), J. Biol. Chem. 284, 31260-31269.* Corresponding authors.
Dynamic interactions of Sup35 and PrP prion protein domains modulate aggregate nucleation and seeding.
Krammer, C., Kremmer, E., Schätzl, H.M. and Vorberg, I. (2008), Prion 2, 99-106 (Titelabbildung).
From the cover: The Sup35NM domain propagates as a prion in mammalian cells.
Krammer, C., Kryndushkin, D., Suhre, M.H., Kremmer, E., Hofmann, A., Pfeifer, A., Scheibel, T., Wickner, R., Schätzl, H.M. and Vorberg, I. (2009), Proc Natl Acad Sci 106, 462-467.
Acute cellular uptake of abnormal prion protein is cell type and scrapie strain independent.
Greil, C., Vorberg, I., Ward, A.E., Meade-White, K., Harris, D., Priola, S.A. (2008), Virology 379, 284-293.
Stress inducible phosphoprotein 1 (STI1) binding to the cellular prion protein (PrPC) in living cells triggers PrPC endocytosis and modulates cellular signaling.
Caetano, F.A., Lopes, M.H., Hajj, G., Machado, C.F., Magalhaes, A., De Paoli B. Vieira, M., Americo, T., Massensini, A.R., Priola, S.A., Vorberg, I., Linden, R., Prado, V.F., Martins, V.R., Prado, M.A.M. (2008), J Neurosci. 28, 6691-6702.
The novel sorting nexin SNX33 interferes with cellular prion infection by modulation of PrPC shedding.
Heiseke, A., Schöbel, S., Lichtenthaler, S.F., Vorberg, I., Kretzschmar, H., Schätzl, H., Nunziante, M. (2008), Traffic 9, 1116-1129.
Prion protein/protein interactions: fusion with the yeast Sup35p NM prion domain modulates cytosolic PrP aggregation in mammalian cells.
Krammer, C., Suhre, M., Kremmer, E., Diemer, C., Hess, S., Schätzl, H., Scheibel, T., Vorberg, I. (2008), FASEB J. 23, 762-773.
Scrapie infection of prion protein deficient cell line upon ectopic expression of mutant prion proteins.
Maas, E., Geissen, M., Groschup, M.H., Rost, R., Onodera, T., Schätzl, H., Vorberg, I. (2007), J Biol Chem. 282, 18702-18710.
Prion infection influences murine endogenous retrovirus expression in neuronal cells.
Stengel A., Bach C., Vorberg I., Frank O., Gilch S., Lutzny G., Seifarth W., Erfle V., Maas E., Schätzl H., Leib-Mösch C., Greenwood A.D. (2006), Biochem Biophys Res Commun. 343, 825-831.
DNA aptamers that bind to PrP(C) and not PrP(Sc) show sequence and structure specificity.
Takemura K., Wang P., Vorberg I., Surewicz W., Priola S.A., Kanthasamy A., Pottathil R., Chen S.G., Sreevatsan S. (2006), Exp Biol Med 231, 204-214.
Molecular aspects of disease pathogenesis in the transmissible spongiform encephalopathies.
Priola, S.A. and I. Vorberg (2006), Mol Biotechnol. 33, 71-88.
Cell line dependent RNA expression profiles of prion-infected mouse neuronal cells.
Greenwood A.D., Horsch M., Stengel A., Vorberg I., Lutzny G., Maas E., Schädler S., Erfle V., Beckers J., Schätzl H., Leib-Mösch C. (2005), J Mol Biol. 349, 487-500.
Species barriers in prion diseases-brief review.
Moore, R., Vorberg, I., Priola, S.A. (2005), Arch. Virol Suppl. 19, 187-202.
Molecular aspects of disease pathogenesis in the transmissible spongiform encephalopathies.
Priola, S.A., Vorberg, I. (2004), Methods Mol Biol 268, 517-540.
Identification of possible animal origins of prion disease in human beings.
Priola, S.A. and I. Vorberg (2004), Lancet 363, 2013-2014.
Acute formation of protease-resistant prion protein does not always lead to persistent scrapie infection in vitro.
Vorberg I., Raines A., Priola S.A. (2004), J Biol Chem. 279, 29218-29225.
Susceptibility of common fibroblast cell lines to transmissible spongiform encephalopathy agents.
Vorberg I.*, Raines A., Story B., Priola S.A. (2004), J Infect Dis. 189, 431-439. * Corresponding Author.
Multiple amino acid residues within the rabbit prion protein inhibit formation of its abnormal isoform.
Vorberg I., Groschup M.H., Pfaff E., Priola S.A. (2003), J Virol. 77, 2003-2009.
Molecular basis of scrapie strain glycoform variation.
Vorberg I. and S.A. Priola (2002), J Biol Chem. 277, 36775-36781.
Deletion of beta-strand and alpha-helix secondary structure in normal prion protein inhibits formation of its protease-resistant isoform.
Vorberg I., Chan, C. Priola, S.A. (2001), J Virol. 75, 10024-10032.
The use of monoclonal antibody epitopes for tagging PrP in conversion experiments.
Vorberg I., Pfaff E. and Groschup M.H. (2000), Arch Virol Suppl. 16, 285-290.
A novel epitope for the specific detection of exogenous prion proteins in transgenic mice and transfected murine cell lines.
Vorberg I., Buschmann A., Harmeyer S., Saalmuller A., Pfaff E. and Groschup M.H. (1999), Virology 255, 26-31.