Dr. Meike Brömer
Gruppenleiterin
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
Carl-Troll-Straße 31
53115 Bonn
meike.broemer(at)dzne.de
+49 (0) 228 / 73 - 62741
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Forschungsschwerpunkte
Das Ziel unseres Forschungsprogrammes ist, zu verstehen, wie Ubiquitin und Ubiquitin-ähnliche Proteine an der Prävention und Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt sind.
Viele physiologische Prozesse werden unter anderem durch die posttranslationale Modifikation von Proteinen mit Ubiquitin (Ub) und Ubiquitin-ähnlichen Proteinen gesteuert. Es wird dabei immer deutlicher, dass die Ubiquitylierung nicht nur Proteine zum proteasomalen Abbau markiert, sondern ein vielseitiges Mittel ist, um Signalübertragung in der Zelle zu bewirken. Die Konsequenz der Ubiquitylierung hängt vor allem vom Typ der Modifikation ab (Mono- oder Polyubiquitylierung) und der Art der Verknüpfung der Ub-Einheiten in Poly-Ub-Ketten.
Proteine mit speziellen Ub-bindenden Domänen (UBD) „lesen“ das Ub-Signal („Ub-Rezeptoren“) und dienen als Verbindung zu den jeweiligen Signalwegen.
- Abbildung: Ubiquitin-vermitteltes Signalling Ubiquitin-E3-Ligasen hängen Ub an das Substratprotein. Die Erkennung durch Ub-Rezeptoren bestimmt die Konsequenz der Ubiquitylierung und führt z.B. entweder zu proteasomaler Degradation oder Signaltransduktionsereignissen. Ub-Ketten können durch de-ubiquitylierende Enzyme (DUBs) wieder entfernt werden.
Mehrere Erkenntnisse weisen auf eine wichtige Rolle von Ub-abhängigen Prozessen in neurodegenerativen Erkrankungen hin.
Ein Kennzeichen neurodegenerativer Erkrankungen ist eine Akkumulation von Proteinaggregaten in Kombination mit einer verminderten Aktivität des Ubiquitin-Proteasom-Systems. Des Weiteren hat man in einigen Krankeiten Mutationen in Genen des Ub-Systems gefunden. So sind Mutationen in der Ub-E3-Ligase Parkin krankheitsbestimmend für bestimmte familiäre Fälle der Parkinson Krankheit. Mutationen im Gen für das de-ubiquitylierende Enzym Ataxin-3 führen zu Spinocerebellarer Ataxie (Typ 3). Außerdem ist das de-ubiquitylierende Enzym UCH-L1 eines der häufigsten neuronalen Proteine, was die Bedeutung dieser Klasse von Proteinen unterstreicht.
Genom-weite screenings haben einige Gene des Ub-Systems als bedeutsam für neurodegenerative Phänotypen in vivo identifiziert. Trotzdem ist bisher nicht verstanden, wie Fehler in Ubiquitylierung oder De-ubiquitylierung zu diesen Erkrankungen beitragen. Vor allem nicht-degradative Formen von Ubiquitylierung (abhängig von der Art der Verknüpfung in den Ketten) sind in diesem Zusammenhang bisher kaum untersucht worden. Ebenso ist die Rolle von Ub-ähnlichen Proteinen in diesem Kontext ungeklärt.
Wir benutzen eine Vielzahl von Systemen, um herauszufinden wie Ubiquitylierung oder De-ubiquitylierung zelluläre Prozesse beeinflusst, die zu neurodegenerativen Erkrankungen führen oder diese verhindern.
Die Taufliege Drosophila melanogaster ist dabei ein wichtiges genetisches „Werkzeug“ um in vivo Erkenntnisse über evolutionär konservierte Prozesse zu erhalten. Fliegen-Modelle für humane neurodegenerative Erkrankungen sind etabliert worden, z.B. für Polyglutamin-Erkrankungen wie die Huntington-Krankheit und spinozerebelläre Ataxien (SCA1, SCA3).
Die Arbeitsgruppe wird diese Fliegenmodelle als Startpunkt benutzen, um neue Erkenntnisse über die Rolle des Ub-Systems für die Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen zu erhalten. Zur Aufklärung der molekularen Mechanismen werden biochemische, molekularbiologische und zellbiologische Methoden sowie Proteomik angewandt.
Publikationen
CARD-mediated autoinhibition of cIAP1’s E3 ligase activity suppresses cell proliferation and migration.
Lopez J, John SW, Tenev T, Rautureau GJ, Hinds MG, Francalanci F, Wilson R, Broemer M, Santoro MM, Day CL, Meier P., Mol Cell. 2011 Jun 10;42(5):569-83.
Systematic in vivo RNAi analysis identifies IAPs as NEDD8-E3 ligases.
Broemer M, Tenev T, Rigbolt KT, Hempel S, Blagoev B, Ditzel M, Meier P., Mol Cell. 2010 Dec 10;40(5):810-22.
Caspase-mediated cleavage, IAP binding, and ubiquitination: linking three mechanisms crucial for Drosophila NF-kappaB signaling.
Paquette N, Broemer M, Aggarwal K, Chen L, Husson M, Ertürk-Hasdemir D, Reichhart JM, Meier P, Silverman N., Mol Cell. 2010 Jan 29;37(2):172-82.
Identification of a chemokine receptor profile characteristic for mediastinal large B-cell lymphoma.
Rehm A, Anagnostopoulos I, Gerlach K, Broemer M, Scheidereit C, Jöhrens K, Hübler M, Hetzer R, Stein H, Lipp M, Dörken B, Höpken UE., Int J Cancer. 2009 Nov 15;125(10):2367-74.
Two roles for the Drosophila IKK complex in the activation of Relish and the induction of antimicrobial peptide genes.
Ertürk-Hasdemir D, Broemer M, Leulier F, Lane WS, Paquette N, Hwang D, Kim CH, Stöven S, Meier P, Silverman N., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jun 16;106(24):9779-84. Epub 2009 Jun 2.
Ubiquitin-mediated regulation of apoptosis.
Broemer M, Meier P., Trends Cell Biol. 2009 Mar;19(3):130-40. Epub 2009 Feb 13.
Inactivation of effector caspases through nondegradative polyubiquitylation.
Ditzel M, Broemer M*, Tenev T, Bolduc C, Lee TV, Rigbolt KT, Elliott R, Zvelebil M, Blagoev B, Bergmann A, Meier P., Mol Cell. 2008 Nov 21;32(4):540-53.
*equally contributing first author
Signal responsiveness of IkappaB kinases is determined by Cdc37-assisted transient interaction with Hsp90.
Hinz M, Broemer M*, Arslan SC, Otto A, Mueller EC, Dettmer R, Scheidereit C., J Biol Chem. 2007 Nov 2;282(44):32311-9. Epub 2007 Aug 29.
*equally contributing first author
Requirement of Hsp90 activity for IkB kinase (IKK) biosynthesis and for constitutive and inducible IKK and NF-kB activation.
Broemer M, Krappmann D., Scheidereit C. , Oncogene (2004). 23(31): 5378-86.
The MAPK kinase kinase TAK1 plays a central role in coupling the interleukin-1 receptor to both transcriptional and RNA-targeted mechanisms of gene regulation.
Holtmann H., Enninga J., Kalble S., Thiefes A., Dorrie A., Broemer M, Winzen R., Wilhelm A., Ninomiya-Tsuji J., Matsumoto K., Resch K., Kracht M. , J Biol Chem. (2001) Feb 2;276(5):3508-16