Das Helmholtz Virtuelle Institut „RNA-Dysmetabolismus bei ALS und FTD“

Das Helmholtz Virtuelle Institut “RNA-Dysmetabolismus bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS) und Frontotemporaler Demenz (FTD)” wurde im Oktober 2012 eingerichtet. Es ist eines von über 100 Virtuellen Instituten die von der Helmholtz-Gemeinschaft gefördert werden. In den Virtuellen Instituten werden neue Forschungskooperationen etabliert, welche die Kompetenzen von Helmholtz-Zentren mit deutschen Hochschulen und zusätzlichen, assoziierten Partnern aus dem In- und Ausland auf einem bedeutenden Forschungsgebiet zusammenführen. Diese Institute werden über einen Zeitraum von drei bis fünf Jahren mit bis zu 600.000 Euro jährlich aus dem Impuls- und Vernetzungsfond gefördert.

Das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen betrachtet ALS und FTD als Themenfelder mit substantieller medizinischer und wissenschaftlicher Bedeutung im Hinblick auf die Mission des DZNE. Die Forschung auf diesem Gebiet wurde zunehmend ausgebaut, zuletzt im Juni 2012 mit der Rekrutierung von Prof. Manuela Neumann nach Tübingen. Das DZNE forscht an ALS und FTD an den Standorten Dresden, München und Tübingen. Das Virtuelle Institut verbindet die Expertise des DZNE mit der Kompetenz der Universitäten in Ulm, Strasbourg (Frankreich) und Umeå (Schweden). Die Universität Ulm gilt international als eine der bedeutendsten klinischen Forschungsinstitute für ALS und FTD, deren Expertise von der Grundlagenforschung bis zur hochspezialisierten Versorgung von Patienten reicht. Ihre Neurobiobank umfasst etwa 4.000 Patienten-spezifische Zellinien sowie 1.000 Blut- und Liquorproben. Gemeinsam mit den assoziierten Partnern in Umeå und Strasbourg steht somit eine der größten Biobanken weltweit zur Erforschung von ALS und FTD zur Verfügung.

Forschungsziel

Unser wissenschaftliches Ziel ist es, die Rolle von Störungen im RNA-Stoffwechsel in der Pathologie von ALS und FTD aufzuklären, dies sowohl mit Blick auf den zugrundeliegenden Mechanismus als auch auf die Folgen für Funktion und Überleben der Nervenzellen. Konkret soll der Pathomechanismus ALS- und FTD-assoziierter Mutationen in den Genen FUS und C9ORF72, sowie deren fundamentale zellbiologischen Funktion unter physiologischen Bedingungen untersucht werden, mit besonderem Fokus auf den Zellstoffwechsel und der Bildung neuer Synapsen.

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist die häufigste Motoneuronenerkrankung mit einer Verbreitung von 6-8 in 100 000 Menschen und tritt zwischen dem 40. und 80. Lebensjahr auf. ALS ist charakterisiert durch eine Degeneration der ersten Motoneurone im motorischen Kortex und der zweiten Motoneurone im Hirnstamm und Rückenmark, welche die Muskelfasern innervieren. Ihr Absterben führt zu einer fortschreitenden Muskelschwäche und -atrophie und damit einer Lähmung, die primär entweder die distalen Extremitäten oder die Sprech- und Schluckmuskulatur (bulbär, etwa 1/4 der Fälle) betrifft. Die meisten ALS Patienten sterben innerhalb von 3 bis 5 Jahren nach Einsetzen der Symptome an respiratorischer Insuffizienz. Etwa 5-10% der ALS Fälle sind erblich (familiäres ALS, FALS) im Gegensatz zu sporadisch auftretender ALS (SALS).

Frontotemporale Demenz (FTD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch eine fortschreitende Atrophie des Frontal- und (folgend) Temporallappens des Vorderhirns gekennzeichnet ist. FTD ist für 15% aller Fälle von Demenz verantwortlich und somit die dritthäufigste Form der Demenz nach der Alzheimer Erkrankung und der vaskulären Demenz. FTD tritt im Alter zwischen den Mitvierzigern und -sechzigern auf und geht mit Persönlichkeitsveränderungen und Verhaltensauffälligkeiten, einschließlich dem Verlust des sozialen Bewusstseins, einer abgestumpften Emotionalität und/oder Sprachstörungen einher. 30 – 40 % der FTD Fälle sind vererbt und werden daher als familiäre FTD bezeichnet.

Neuere Befunde unterstützten die Idee, dass reine Formen von ALS und FTD als die Enden eines Spektrums derselben Erkrankung betrachtet werden können. In der Tat haben 15% der ALS Patienten FTD und umgekehrt (ALS-FTD) und Patienten die primär von ALS oder FTD betroffen sind, können verschiedene Grade klinischer Symptome zeigen, die der jeweils anderen Erkrankung zuzuordnen sind.

Neuropathologische Kennzeichnen der überlappenden Erkrankungen sind ubiquitin-positive, neuronale, zytoplasmatische Einschlüsse (englisch: NCIs), welche aus Proteinaggregaten bestehen, die entweder das Protein TDP-43 (FTD/ALS-TDP) oder FUS (ALS/FTD-FUS, tau Aggregate finden sich in nicht-überlappenden FTD Fällen: FTD-tau) enthalten. Diese Pathologie tritt zusammen mit distinkten Genmutationen auf: während Mutationen in den Genen für C9ORF72, GRN (Progranulin), TARDBP (TDP-43) und VCP eine TDP Pathologie verursachen, kommt es nur bei FUS Mutationen zu FUS-haltigen Einschlüssen. Jüngst gefundene Genmutationen bei ALS und FTD stehen in Zusammenhang mit dem RNA Metabolismus, entweder in Form mutierter RNA bindender Proteine (TDP-43, FUS) oder in Form potentiell toxischer RNA Produkte (Expansionen von Hexanucleotidwiederholungen im Gen C9ORF72). Es ist also zu vermuten, dass Störungen des RNA Metabolismus in der Ätiologie von ALS und FTD involviert sind.

Wissenschaftliches Programm

1. Cellular models of FUS and C9ORF72 in neurodegeneration

  • Tobias Böckers (Ulm University)
  • Andreas Hermann, Alexander Storch (DZNE Dresden)
  • Gerd Kempermann (DZNE Dresden)
  • Peter Andersen (University of Umeå)

Here, the aim is to use stem cells to elucidate fundamental biological functions of the FUS and C9ORF72 in RNA metabolism and the consequences of their disease-related mutations in motoneuron degeneration and dementia. Somatic stem cells from mice and humans as well as ALS patient-specific iPS cell lines will be used to elucidate the role of FUS and C9ORF72 in stem cell function, neurogenesis, motoneuron development and degeneration, and the potential usefulness of these genes as targets for therapeutic or preventive intervention.

2. Effect of RNA-related ALS gene mutations on energy metabolism

  • Anke Witting, Patrick Weydt (Ulm University)
  • Katrin Lindenberg (Ulm University)
  • Philipp Kahle (DZNE Tübingen)
  • Alexander Storch, Gerd Kempermann, Andreas Hermann (DZNE Dresden)
  • Luc Dupuis, Jean-Philippe Loeffler (Inserm U692, Université Strasbourg )

Our goal is to study and compare effects of the mutations in FUS, TDP43 and C9ORF72 on energy metabolism with the underlying hypothesis that defects in the pathways that control RNA metabolism will be critical for energy metabolism in ALS (and FTD) pathogenesis. Since effects of TDP43 on mitochondrial morphology are known, we will focus on mitochondrial metabolism.

3. Synaptogenesis and synaptic plasticity

  • Tobias Böckers (Ulm University)
  • Alexander Storch, Andreas Hermann (DZNE Dresden)

Our aim is to further elucidate the extranuclear role and transport dynamics of FUS (including mutated FUS), with a focus on morphology and plasticity at excitatory synapses and neuromuscular junctions. We will investigate the interaction of FUS with Dynactin, an ALS-related protein that binds to microtubles and dynein. What is the functional role and importance of the interaction? Can mutations in Dynactin influence the functions or the subcellular localization of FUS or other RNA-binding proteins? In addition we pursue the initial characterization of C9ORF72 in primary neuronal cultures. Can a synaptic distribution of the protein be confirmed and what are the functional consequences?

4. Role of other protein deposits and co-aggregates in ALS and FTD

  • Manuela Neumann (DZNE Tübingen)
  • Christian Haass (DZNE München)
  • Philipp Kahle (DZNE Tübinen)

The major aim here is to gain more insight into the full protein composition/proteome of the inclusions among the various forms of FUS-opathies and C9ORF72-linked TDP-opathies. This will allow us to address the important question whether sequestration of other proteins and their subsequent functional depletion in neurons and glial cells is involved in FUS and C9ORF72- mediated neurodegeneration. Identification of co-aggregated proteins will not only help to elucidate the pathomechanisms underlying cell death in these conditions but might also lead to the identification of promising novel targets for further therapeutic and biomarker approaches.

Struktur

Steering Committee:
Gerd Kempermann, DZNE Dresden, Speaker of Virtual Institute
Albert Ludolph, Ulm University, Vice-Speaker, Speaker of the University Partner
Christian Haass, DZNE München
Manuela Neumann, DZNE Tübingen

Coordination:
Dr. Annette Rünker
Virtual Institute „RNA dysmetabolism in ALS and FTD“
German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE)
Arnoldstr. 18
01307 Dresden

annette.ruenker(at)dzne.de
+49 (0) 351 / 210-463-21
+49 (0) 351 / 210 463-99

Partner

  • DZNE Dresden:

Prof. Dr. Gerd Kempermann
Site Speaker

Prof. Dr. Alexander Storch
Group Leader

Dr. Dr. Andreas Hermann
Co-group leader & Senior neurologist at TU Dresden 

  • DZNE Munich:

Prof. Dr. Dr. Christian Haass
Site Speaker

  • DZNE Tübingen:

Prof. Dr. Manuela Neumann
Group Leader

Prof. Dr. Philipp Kahle
Group Leader at DZNE and Hertie Institute 

  • German University Partner: University of Ulm

Prof. Dr. Albert C. Ludolph
Director and chair, Department of Neurology  

Dr. Katrin S. Lindenberg
Senior Post-Doc, Department of Neurology, Experimental Neurology, Biomedical Research Center

Dr. Patrick Weydt
Neurologist, Department of Neurology

Dr. Anke Witting
Group Leader, Experimental Neurology, AG Neuroinflammation, Center for biomedical research

Prof. Dr. Tobias M. Böckers
Director of Institute, Institute for Anatomy & Cell Biology

  • International Partners:

Prof. Dr. Jean-Philippe Loeffler
Group Leader, Mécanismes Centraux et Périphériques de la Neurodégénérescence
Inserm U692
Faculté de Médecine, Université de Strasbourg

Prof. Dr. Luc Dupuis
Senior Research Associate, Group Leader
Mercator professor at University of Ulm,
Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence
INSERM U1118
Faculté de Médecine, Université de Strasbourg

Prof. Dr. Peter M. Andersen
Group leader, Guestprofessor at Ulm University  
Department of Neurology Umeå University Hospital NUS SE-90185 Umeå, Sweden

Publications (with significant contribution of the Virtual Institute)

2016

Naujock M, Stanslowsky N, Bufler S, Naumann M, Reinhardt P, Sterneckert J, Kefalakes E, Kassebaum C, Bursch F, Lojewski X, Storch A, Frickenhaus M, Boeckers TM, Putz S, Demstre M, Liebau S, Klingenstein M, Ludolph AC, Dengler R, Kim KS, Hermann A, Wegner F*, Petri S* (2016) 4-Aminopyridine Induced Activity Rescues Hypoexcitable Motor Neurons from ALS Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cells. Stem Cells, 34(6):1563-1375. Epub 2016 Mar 6. *Contributed equally

Scekic-Zahirovic J, Sendscheid O, El Oussini H, Jambeau M, Sun Y, Mersmann S, Wagner M, Dieterlé S, Sinniger J, Dirrig-Grosch S, Drenner K, Birling MC, Qiu J, Zhou Y, Li H, Fu XD, Rouaux C, Shelkovnikova T, Witting A, Ludolph AC, Kiefer F, Storkebaum E, Lagier-Tourenne C, Dupuis L (2016) Toxic gain of function from mutant FUS protein is crucial to trigger cell autonomous motor neuron loss. EMBO J., 35(10):1077-1097. Epub 2016 Mar 7.

Suárez-Calvet M, Neumann M, Arzberger T, Abou-Ajram C, Funk E, Hartmann H, Edbauer D, Kremmer E, Göbl C, Resch M, Bourgeois B, Madl T, Reber S, Jutzi D, Ruepp MD, Mackenzie IR, Ansorge O, Dormann D, Haass C (2016) Monomethylated and unmethylated FUS exhibit increased binding to Transportin and distinguish FTLD-FUS from ALS-FUS. Acta Neuropathol, 131(4):587-604. Epub 2016 Feb 19.

Vercruysse P, Sinniger J, El Oussini H, Scekic-Zahirovic J, Dieterlé S, Dengler R, Meyer T, Zierz S, Kassubek J, Fischer W, Dreyhaupt J, Grehl T, Hermann A, Grosskreutz J, Witting A, Van Den Bosch L, Spreux-Varoquaux O; GERP ALS Study Group, Ludolph AC, Dupuis L (2016) Alterations in the hypothalamic melanocortin pathway in amyotrophic lateral sclerosis. Brain, 139(Pt 4):1106-1122. Epub 2016 Mar 16.

 

2015

Demestre M, Orth M, Foehr KJ, Achberger K, Ludolph AC, Liebau St, Boeckers TM (2015) Formation and characterisation of neuromuscular junctions between hiPSc derived motoneurones and myotubes. Stem Cell Research 26;15(2):328-336.

Eschbach J, von Einem B, Müller K, Bayer H, Scheffold A, Morrison BE, Rudolph KL, Thal DR, Witting A, Weydt P, Otto M, Fauler M, Liss B, McLean PJ, La Spada AR, Ludolph AC, Weishaupt JH, Danzer KM (2015) Mutual exacerbation of PGC-1α deregulation and α-synuclein oligomerization. Ann Neurol, 77(1): 15-32.

Freischmidt A, Wieland T, Richter B, Ruf W, Schaeffer V, Müller K, Marroquin N, Nordin F, Hübers A, Weydt P, Pinto S, Press R, Millecamps S, Molko N, Bernard E, Desnuelle C, Soriani MH, Dorst J, Graf E, Nordström U, Feiler MS, Putz S, Boeckers TM, Meyer T, Winkler AS, Winkelman J, de Carvalho M, Thal DR, Otto M, Brännström T, Volk AE, Kursula P, Danzer KM, Lichtner P, Dikic I, Meitinger T, Ludolph AC, Strom TM, Andersen PM, Weishaupt JH (2015) Haploinsufficiency of TBK1 causes familial ALS and fronto-temporal dementia. Nat Neurosci, 18(5): 613-616.

Feiler MS, Strobel B, Freischmidt A, Helferich AM, Kappel J, Brewer BM, Li D, Thal DR, Walther P, Ludolph AC, Danzer KM, Weishaupt JH (2015) TDP-43 is intercellularly transmitted across axon terminals. J Cell Biol, 211(4): 897-911.

Jäckel S, Summerer AK, Thömmes CM, Pan X, Voigt A, Schulz JB, Rasse TM, Dormann D, Haass C, Kahle PJ (2015) Nuclear import factor transportin and arginine methyltransferase 1 modify FUS neurotoxicity in Drosophila. Neurobiol Dis, 74: 76-88.

Japtok J, Lojewski X, Naumann M, Klingenstein M, Reinhardt P, Sterneckert J, Putz S, Demestre M, Boeckers TM, Ludolph AC, Liebau S, Storch A, Hermann A (2015) Stepwise acquirement of hallmark neuropathology in FUS-ALS iPSC models depends on mutation type and neuronal aging. Neurobiol Dis, 82: 420-429.

Mackenzie IR, Frick P, Grässer FA, Gendron TF, Petrucelli L, Cashman NR, Edbauer D, Kremmer E, Prudlo J, Troost D, Neumann M. (2015) Quantitative analysis and clinico-pathological correlations of different dipeptide repeat protein pathologies in C9ORF72 mutation carriers. Acta Neuropathol, 130(6):845-861.

 

2014

Freischmidt A, Muller K, Zondler L, Weydt P, Volk AE, Bozic AL, Walter M, Bonin M, Mayer B, von Arnim CA, Otto M, Dieterich C, Holzmann K, Andersen PM, Ludolph AC, Danzer KM, Weishaupt JH (2014) Serum microRNAs in patients with genetic amyotrophic lateral sclerosis and pre-manifest mutation carriers. Brain, 137(Pt 11):2938-50.

Müller K, Andersen PM, Hubers A, Marroquin N, Volk AE, Danzer KM, Meitinger T, Ludolph AC, Strom TM, Weishaupt JH (2014) Two novel mutations in conserved codons indicate that CHCHD10 is a gene associated with motor neuron disease. Brain, 137(Pt 12):e309.

 

2013

Eschbach J, Schwalenstöcker B, Soyal SM, Bayer H, Wiesner D, Akimoto C, Nilsson AC, Birve A, Meyer T, Dupuis L, Danzer KM, Andersen PM, Witting A, Ludolph AC, Patsch W, Weydt P (2013a) PGC-1alpha is a male-specific disease modifier of human and experimental amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet, 22: 3477-3484.

Freischmidt A, Müller K, Ludolph AC, Weishaupt JH (2013) Systemic dysregulation of TDP-43 binding microRNAs in amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol Commun 1: 42.

Mackenzie IR, Arzberger T, Kremmer E, Troost D, Lorenzl S, Mori K, Weng SM, Haass C, Kretzschmar HA, Edbauer D, Neumann M (2013) Dipeptide repeat protein pathology in C9ORF72 mutation cases: clinico-pathological correlations. Acta Neuropathol 126: 859-879.

 

Review articles

Mackenzie IR, Frick P, Neumann M (2014) The neuropathology associated with repeat expansions in the C9ORF72 gene. Acta Neuropathol, 127: 347-357.

Schmitt F, Hussain G, Dupuis L, Loeffler JP, Henriques A (2014) A plural role for lipids in motor neuron diseases: energy, signaling and structure. Front Cell Neurosci, 8:25.

 

Complete List of Publications

News

Links

Links zur ALS

Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM)
Bundesweit tätiger Selbsthilfeverband für Menschen mit einer neuromuskulären Erkrankung. 

Selbsthilfe Amyotrophe Lateralsklerose
Neues Portal des DGM speziell für die Erkrankung ALS mit Informationen für Betroffene, Angehörige, Kinder und Fachleute (im Aufbau).

Deutsches Netzwerk für Motoneuronerkrankungen (MND-NET)
Verbund klinischer und wissenschaftlicher Zentren für Motoneuronerkrankungen, mit dem Ziel die Grundlagen für die Versorgung, sowie die Forschung über Ursachen und Therapiemöglichkeiten dieser Erkrankungen zu verbessern.
(VI partner sites within this network: Prof. Dr. Albert Ludolph, Universität Ulm; Dr. med. Dr. rer. med. Andreas Hermann, Universitätsklinikum Dresden)

ALS Association (ALSA)
US-amerikanische Selbsthilfeorganisation, die sich der Öffentlichkeitsarbeit, Patientenberatung und -unterstützung sowie der Forschungsfinanzierung zu ALS widmet.


ALS Sprechstunden / Ambulanzen:
Aktuelle Liste der DGM mit Neuromuskulären Zentren in Deutschland, von denen einige spezielle Motoneuronsprechstunden anbieten

Sprechstunden an Standorten des Virtuellen Institutes:


ALS Selbsthilfe
ALS-Selbsthilfe der DGM mit bundesweiter Liste von Kontaktpersonen und Selbsthilfegruppen für Betroffene und Angehörige. Dort finden Sie eine Überischt der ALS-Selbsthilfegruppen und ein Forum zum Austausch.

Links zur FTD

Deutsche Alzheimer Gesellschaft e.V. (DAlzG)
Selbsthilfeorganisation zur Verbesserung der Situation Demenzkranker und ihrer Familien mit gesonderten Informationen zur Frontotemporale Demenz

Kompetenznetz Degenerative Demenzen (KNDD)
BMBF-gefördertes Netzwerk von Forschungsverbünden zu neurodegenerativen Erkrankungen, die zu Demenzen führen:

Verbund FTLD
Konsortium zur Erforschung der frontotemporalen Lobärdegeneration
(Sprecher: Prof. Dr. Markus Otto, Universität Ulm)

Verbund FTD
(Sprecher: Prof. Dr. Philipp Kahle, Universität Tübingen)

FTD im Wegweiser Demenz des Bundesministeriums für Familie, Senioren, Frauen und Jugend

The Association for Frontotemporal Degeneration (AFTD)
US-amerikanische Gesellschaft für FTD, die sich der Forschungsfinanzierung, der Patientenberatung und -unterstützung, zur Verbesserung von Pflege und sozialen Diensten sowie der Öffentlichkeitsarbeit zu FTD widmet.


FTD Sprechstunden / Ambulanzen

Verzeichnis der DAlzG von Gedächtnissprechstunden, Gedächtnisambulanzen und Memory-Kliniken

Sprechstunden an Standorten des Virtuellen Institutes: