Dr. Walker Jackson

Gruppenleiter

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
Sigmund-Freud-Str. 27 
53127 Bonn

walker.jackson(at)dzne.de
+49 (0) 228 / 43302-690
+49 (0) 228 / 43308-684 (Sekretariat)

Gruppenmitglieder

Name Telefone
Nancy El Deiry, Assistenz +49 (0)228 / 43302-684
Dr. Lech Kaczmarczyk, Postdoc +49 (0)228 / 43302-693
Dr. Lars Dittrich, Postdoc +49 (0)228 / 43302-691
Melvin Schleif, Doktorand +49 (0)228 / 43302-692
Andrea Baral, Technische Assistentin +49 (0)228 / 43302-696
Lisa Weidner, Technische Assistentin +49 (0)228 / 43302-695
V.l.n.r.: Walker Jackson, Melvin Schleif, Chenna Galiveti, Alessandro Petese, Fabio Testaquadra, Lars Dittrich, and Lech Kaczmarczyk.

Publikationen

Spontaneous generation of prion infectivity in fatal familial insomnia knock-in mice.

#Jackson WS, Borkowski AW, Faas H, Steele AD, King OD, Watson N, Jasanoff A, Lindquist S. Neuron 63, 438-450 (2009).
#Article covered in Nature Reviews Neuroscience 10, 694 (2009)

Context-dependent perturbation of neural systems in transgenic mice expressing a cytosolic prion protein.

*Faas H, *Jackson WS, Borkowski A, Wang X, Ma J, Lindquist S, Jasanoff A. Neuroimage, online (2009 Oct 14)
* authors contributed equally

Context dependent neuroprotective properties of prion protein (PrP).

Steele AD, Zhou Z, Jackson WS, Zhu C, Auluck P, Moskowitz MA, Chesselet MF, Lindquist S. Prion 3, 240-9 (2009).

Lymphotoxin-dependent prion replication in inflammatory stromal cells of granulomas.

Heikenwalder M, Kurrer MO, Margalith I, Kranich J, Zeller N, Haybaeck J, Polymenidou M, Matter M, Bremer J, Jackson WS, Lindquist S, Sigurdson CJ, Aguzzi A. Immunity 29, 998-1008 (2008).

Heat shock factor 1 regulates lifespan as distinct from disease onset in prion disease.

Steele AD, Hutter G, Jackson WS, Heppner FL, Borkowski AW, King OD, Raymond GJ, Aguzzi A, Lindquist S. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 13626-31 (2008).

Illuminating aggregate heterogeneity in neurodegenerative disease.

Jackson WS & Lindquist S. Nat Methods 4, 1000-1 (2007).

Diminishing apoptosis by deletion of Bax or overexpression of Bcl-2 does not protect against infectious prion toxicity in vivo.

Steele AD, King OD, Jackson WS, Hetz CA, Borkowski AW, Thielen P, Wollmann R, Lindquist S. J Neurosci 27, 13022-7 (2007).

The power of automated high-resolution behavior analysis revealed by its application to mouse models of Huntington’s and prion diseases.

Steele AD, Jackson WS, King OD, Lindquist S. Proc Natl Acad Sci U S A 104, 1983-8 (2007).

Prion pathogenesis is independent of caspase-12.

Steele AD, Hetz C, Yi CH, Jackson WS, Borkowski AW, Yuan J, Wollmann RH, and Lindquist S. Prion 1, 1-5 (2007).

Intraflagellar transport is essential for endochondral bone formation.

Haycraft CJ, Zhang Q, Song B, Jackson WS, Detloff PJ, Serra R, Yoder BK. Development, 134, 307-16 (2007).

Nucleocytoplasmic transport signals affect the age at onset of abnormalities in knock-in mice expressing polyglutamine within an ectopic protein context.

Jackson WS, Tallaksen-Greene SM, Albin RL, Detloff PJ. Human Molecular Genetics 12, 1621-1629 (2003).

HPRT(CAG)146 mice: age of onset of behavioral abnormalities, time course of neuronal intranuclear inclusion accumulation, neurotransmitter marker alterations, mitochondrial function markers, and susceptibility to 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine.

Tallaksen-Greene SM, Ordway JM, Crouse AB, Jackson WS, Detloff PJ, Albin RL. HPRT(CAG). Journal of Comparative Neurology 465, 205-219 (2003).

Neurological abnormalities in a knock-in mouse model of Huntington’s disease.

Lin CH, Tallaksen-Greene S, Chein WM, Cearley JA, Jackson WS, Crouse AB, Ren S, Li XJ, Albin RL, Detloff PJ. Human Molecular Genetics 10, 137-44 (2001).

Curriculum Vitae

Walker Jackson machte 1997 seine B.Sc. Abschlüsse in Biochemie und Biologie an der Florida State University in Tallahasse. Er promovierte im Jahr 2003 an der University of Alabama-Birmingham, Birmingham, bei Dr. Peter Detloff, wo er eine allelische Reihe von Knock-In Mäusen entwickelte und charakterisierte, um wichtige mechanistische Fragen im Zusammenhang mit Polyglutamin Krankheiten zu erforschen.

Als Postdoc arbeitete er bei Dr. Susan Lindquist am Whitehead Institut für Biomedizinische Forschung / MIT, Cambridge. Nach der Erstellung einer neuen allelen Reihe von Knock-In Mäusen, um Prionenerkrankungen zu studieren, arbeitete er an neuen Verhaltens- und bildgebenden Verfahren, um das Fortschreiten der Erkrankung in-vivo zu untersuchen.

Im Jahr 2011 verließ er die USA um am DZNE Standort Bonn als Gruppenleiter tätig zu werden.


Forschungsschwerpunkte

Welche klinischen Symptome Menschen mit neurodegenerativen Erkrankungen zeigen, hängt damit zusammen, welche Hirnareale betroffen sind. Zum Beispiel sind bei der Parkinson-Krankheit Bereiche des Gehirns geschädigt, die an der Bewegungssteuerung beteiligt sind, während bei der Alzheimer-Krankheit vor allem Bereiche betroffen sind, die für das Gedächtnis wichtig sind. Die meisten neurodegenerativen Erkrankungen scheinen durch eine Fehlfaltung von Proteinen verursacht zu werden und obwohl diese krankmachenden Proteine nicht gleichmäßig im Gehirn verteilt sind, besteht keine positive Korrelation zwischen dem Proteinspiegel und dem Ausmaß der Degeneration. Das heißt, in vielen Hirnarealen ist die Proteinexpression relativ hoch, aber sie bleiben davon anscheinend unberührt. Warum dies geschieht, ist eine wissenschaftlich interessante Frage, eröffnet aber auch Wege für die Konzeption von Therapien. Wenn wir herausfinden können, welche natürlichen Eigenschaften es bestimmten Zellen ermöglichen, hohe Konzentrationen von fehlgefalteten Proteinen zu tolerieren, sollte es möglich sein, diese Eigenschaften in Zellen, die sonst anfällig sind, einzubringen.

Quelle: W. Jackson
Die Abbildung zeigt die verschiedenen Hirnbereiche die von unterschiedlichen neurodegenerativen Erkrankungen betroffen sind. Die oben in der Abbildung aufgeführten Krankheiten beinhalten das gleiche Protein, PrP, sind aber durch verschiedene Mutationen aZum Vergrößern bitte auf die Lupe klicken.

Auch wenn es nur ein Teil des Ganzen ist, bestimmen Proteinexpressionsmuster zumindest teilweise, welche Hirnregionen betroffen sind. Daher wäre es ideal, eine Reihe von Krankheiten zu untersuchen, bei denen die Unterschiede in den Expressionsmustern nicht zu den Unterschiedenen in der Erkrankung beitragen. Prionenerkrankungen erfüllen diese Kriterien, da die Fehlfaltung ein und desselben Proteins Hirnregionen schädigen kann, die bei der Kognition (Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, CJD), bei der Bewegungssteuerung (Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom, GSS), oder beim Schlaf und bei vegetativen Funktionen (tödliche familiäre Schlaflosigkeit, FFI) eine Rolle spielen. Jede dieser Krankheiten wird durch die Vererbung von einer anderen Mutation im Gen für das Prion-Protein PrP verursacht. Wichtig ist dabei, dass es keine Unterschiede im Expressionsmuster gibt, da jede dieser Mutationen von der gleichen Stelle im Genom exprimiert wird.

Um diese Reihe von Erkrankungen nachzubilden, haben wir im Mausmodell das PrP Gen so mutiert, dass es seine ursprüngliche Position im Genom beibehält. Wir haben gezeigt, dass "knock-in"-Mäuse, die die entsprechenden Mutationen für CJD oder FFI exprimieren, klinische Symptome und neuropathologischen Veränderungen zeigen, die der humanen Erkrankung bemerkenswert ähnlich sind, sich aber sehr stark voneinander unterscheiden. Noch bemerkenswerter ist, dass die spontane Erkrankung dieser Mäuse durch den Transfer von Material zwischen Gehirnen auf andere Mäuse übertragen werden kann, die die krankheitsverursachenden Mutationen nicht tragen. Dieses Resultat unterstützt nicht nur die Prionenhypothese, es ist auch ein sehr guter Hinweis darauf, dass die Proteinfehlfaltung beim Menschen in diesen Mausmodellen widergespiegelt wird. Diese allelische Reihe von Mauslinien und von weiteren Linien, die noch in der Entwicklung sind, steht im Mittelpunkt von Experimenten, die zum Ziel haben, das Phänomen der selektiven Anfälligkeit besser zu verstehen. Experimentelle Strategien beinhalten Veränderungen des Genoms, Untersuchungen des Verhaltens und des Schlafs, in vivo-Bildgebung, Proteinbiochemie, Genexpressionsanalysen sowie Untersuchungen über die räumliche Verteilung von Proteinen und RNA in Hirnschnitten.